微量白蛋白尿与糖尿病患者发生脑卒中的风险关系研究进展

谢 倩(综述)，万 沁(审校)

(泸州医学院附属医院内分泌科，四川 泸州 646000)

1984年，Mogensen[1]首次提出将微量白蛋白尿(microalbuminuria，MAU)作为糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)的亚临床过渡期，MAU成为DN的早期诊断指标。Wachtell等[2]纳入8206例高血压伴左心室肥大患者的研究发现，尿白蛋白/尿肌酐(urinary albumin-to-creatinine ratio，ACR)每上升10倍，复合终点、心肌梗死、总病死率、卒中及心血管死亡的危险比分别增加了57%、45%、75.2%、51.0%及97.7%。近年来越来越多的研究证实，伴MAU的2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)患者脑血管并发症的发生率较尿白蛋白正常的T2DM患者高[3-5]。MAU不仅是心血管疾病的危险因素，也与糖尿病脑血管疾病的发生密切相关。

1 MAU的定义及T2DM患者MAU的患病率

尿白蛋白排泄率(urine albumin excretion rate，UAER)达到20～200 μg/min或30～300 mg/24 h或随机ACR达到3.5～35 mg/mmol(女性)或2.5～25 mg/mmol(男性)则称为MAU。T1DM患者中MAU的患病率为11.3%，T1DM患病时间≥2年者，MAU的患病率为15.6%[6]。印度的一项研究显示，T2DM患者中MAU的患病率为26.9%，其中新诊断的T2DM患者中MAU的患病率为23.8%[7]。来自中国台湾40岁以上T2DM患者的调查显示，白蛋白尿和肾功能不全的患病率分别是29.4%和15.1%[8]。对上海7个社区服务中心管理的2044例T2DM患者的调查显示，MAU的患病率为22.7%[9]。相当一部分患者在T2DM诊断之时，甚至DM诊断之前就已经存在MAU。Kohler等[10]研究发现，1044例新诊断的病程≥2年的T2DM患者中，23.4%的患者已出现MAU，这主要与T2DM缺乏典型症状，难以确定其确切起病日期有关。

2 MAU与DN及心血管疾病的关系

糖尿病是一种终身性疾病，糖尿病患者并发DN的病死率是未发生DN者的30倍[11]。对于已发生临床DN者仍缺乏有效的治疗方法，其已成为肾衰竭的主要原因之一。来自美国肾脏数据系统的报道显示，1992～2008年DM患者终末期肾病(end stage renal disease，ESRD)的发生率增长了30%[12]。MAU为糖尿病早期肾病的标志物，其主要特点是UAER和肾小球滤过率的改变。大量临床研究发现，MAU为15～30 μg/min的糖尿病患者，10年后87%的患者发生临床DN，在糖尿病患者中只有≤3%的患者的MAU低于15～30 μg/min[13-14]， 故MAU被公认为诊断早期DN的可靠指标。

MAU也被认为是冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)的独立预测因子和危险因素。DM患者常并发致命或非致病的心血管事件，是非DM患者的2～6倍，而存在MAU和大量蛋白尿患者的发生风险更高[15]。张曦元等[16]将102例T2DM患者分为MAU阴性组(43例)和MAU阳性组(59例)，其中冠状动脉狭窄程度≥50%者为冠心病组，反之为非冠心病组。结果发现，MAU阳性组患者中的冠心病的发生率显著高于阴性组(72.9% vs 18.6%)；冠心病组中，MAU阳性率显著高于非冠心病组(84.3% vs 27.1%)。随访10～14个月，MAU阳性组患者中不稳定心绞痛、缺血性靶血管重建及复合终点事件的发生率均显著高于MAU阴性组。该研究还提示，伴MAU的T2DM患者冠心病的发生率及日后心脏事件的发生率明显增加[16]。韩国学者的一项纳入232例T2DM伴有亚临床动脉粥样硬化患者[根据颈动脉内中膜厚度(intimal pulsmedial thickness，IMT)或颈动脉斑块确定亚临床动脉粥样硬化]的研究发现，有71例患者伴有显著的冠状动脉狭窄，而显著冠状动脉狭窄者的ACR显著高于非显著冠状动脉狭窄者[17]。MAU可用于预测T2DM伴有冠状动脉狭窄的严重程度，其独立于传统的心血管危险因素。对T2DM患者进行MAU检查不仅可以作为T2DM患者早期发现DN的一个常规检测手段，而且其还是大血管损伤的早期标志，是心血管事件甚至严重程度的独立预测因子。因此，2012年高血压与糖尿病患者MAU的筛查干预中国专家共识指出：MAU是全身内皮细胞功能损伤的可靠指标，是心血管高危患者发生心脑血管事件的独立危险因素，一旦确诊为高血压或T2DM就应该进行MAU筛查[18]。

3 MAU与T2DM脑卒中的关系

研究发现，MAU与T2DM脑卒中的发生亦存在关系[3-5]。T2DM患者发生脑梗死的危险比正常人高2～5倍[19]。脑卒中可造成T2DM患者残疾或死亡，且我国比西方国家更为严重[20]。冯琳等[3]为探讨T2DM患者MAU与脑梗死的相关性，将330例T2DM患者根据UAER分为三组，即正常白蛋白尿组、MAU组和大量白蛋白尿组，结果发现，三组患者间脑卒中的发生率呈递增关系，UAER与收缩压、空腹血糖、糖化血红蛋白、血尿酸、脑梗死呈正相关，MAU是T2DM患者发生脑梗死的独立危险因素。Yang等[4]为了探讨高血糖与MAU间的相互作用对T2DM患者脑卒中的影响，将6445例T2DM患者(入组时无脑卒中发生)纳入研究，并对其进行为期5.4年的随访，结果发现，4.45%(287例)的患者发生了缺血性脑卒中，伴有MAU的T2DM患者随糖化血红蛋白的升高发生缺血性脑卒中的风险也相应增加。Miettinen等[5]对T2DM患者和正常人进行了7年的随访，在校正了总胆固醇、高密度胆固醇、三酰甘油、吸烟、高血压等因素后发现，正常人脑卒中的发生率为1.6%；非T2DM但伴有MAU者脑卒中的发生率为3.2%，两者比较差异有统计学意义；T2DM患者中，正常白蛋白尿组与MAU组脑卒中的发生率分别为7.2%和11.1%，两者比较差异有统计学意义。所以,MAU显著增加了T2DM患者脑卒中的发生率。MAU是独立于性别、年龄、吸烟、高血压、T2DM及血脂异常的脑卒中独立危险因素[21]。

4 MAU与初诊糖尿病患者脑卒中的关系

目前还没有关于MAU与初诊T2DM患者脑卒中的流行病学研究，但是也有很多证据间接证明了两者存在密切关系。发生脑卒中的基础是血管动脉粥样硬化。Bots等[22]的横断面研究显示，大血管内IMT的增加与心肌梗死及脑卒中的发生率增加密切相关。T2DM患者在临床确诊前已发病至少有4～7年[23]，因此在新诊断的T2DM患者中并发症可能已潜在。英国的一项研究证实，初诊T2DM患者在发病9年后，其大血管病变(包括心脑血管病变)的发生率为20%，大血管并发症占T2DM患者死亡原因的59%，是微血管并发症死亡的70倍[24-25]。初诊T2DM患者中可存在不同程度的亚临床动脉粥样硬化，其早期往往无症状，仅表现为IMT增加和(或)血管内斑块形成。上海一项对3714名居民的流行病学调查显示，初诊T2DM和糖调节受损人群中MAU的患病率分别为21.9%和17.4%[26]。采用高分辨率彩色多普勒对50例初发T2DM患者的颈动脉IMT进行检测，并根据IMT厚度分为正常组和增厚组，同时测定其MAU，结果发现，T2DM患者MAU与颈动脉IMT厚度密切相关[27]。因此，通过检测颈动脉IMT厚度可以预测脑卒中的发生，对颈动脉IMT进行检测有助于对无症状、但存在亚临床动脉粥样硬化的患者进行早期积极干预[28]。

5 MAU与糖尿病前期患者脑卒中的关系

在健康人与糖尿病患者间存在着一个特殊的血糖状态，即“糖尿病前期”。最近，Xu等[29]的调查研究显示,我国成年人中糖尿病前期的患病率高达50.1%。Vermeer等[30]发现，糖尿病前期患者卒中危险是正常血糖者的2倍，是卒中发生或复发的独立危险因素。李妍妍[31]对2181例糖尿病前期的中老年人(41～81岁)进行为期4年的随访，以期为MAU预测心脑血管疾病的死亡及全因死亡风险提供流行病学证据。研究共纳入2181例糖尿病前期患者，按照ACR分为正常白蛋白尿组1965例、MAU组182例、大量白蛋白尿组34例，研究发现，正常白蛋白尿组发生脑血管疾病的人数占2.0%，死亡人数为54例，死于脑血管疾病的人数占死亡人数的3.7%；MAU组发生脑血管疾病的人数占6.0%，死亡人数为15例，死于脑血管疾病的人数占死亡人数的20%。与正常白蛋白尿组相比，MAU组糖尿病前期患者的脑血管疾病死亡风险及全因死亡风险显著增加。

6 小 结

MAU与心脑血管疾病的关系越来越多地受到关注。MAU不仅是DN受损的最早期、最敏感的指标，也与心脑血管疾病的发生密切相关，MAU可以独立预测全身性动脉硬化、心肌梗死、脑卒中甚至死亡的发生。因此，在初诊、糖尿病前期人群中早期发现MAU，并进行治疗和干预，可减少心脑血管不良事件的发生，降低死亡风险。

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