治疗套细胞淋巴瘤及慢性淋巴细胞白血病新药——依鲁替尼(ibrutinib)

陈本川 编译

(湖北丽益医药科技有限公司,武汉 430205)

治疗套细胞淋巴瘤及慢性淋巴细胞白血病新药
——依鲁替尼(ibrutinib)

陈本川 编译

(湖北丽益医药科技有限公司,武汉 430205)

ibrutinib(暂译名:依鲁替尼)为美国食品药品管理局(FDA)首次加速批准上市的抗癌新药,治疗罕见的侵袭性血癌——套细胞淋巴瘤(MCL),后又扩大适应证,用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)。该文对依鲁替尼非临床及临床药理毒理学、临床研究、适应证、剂量与用法、用药注意事项、不良反应及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍。

依鲁替尼;淋巴瘤,套细胞;白血病,淋巴细胞,慢性

Ibrutinib(暂译名:依鲁替尼)是一种口服的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制药,中文化学名为1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2丙烯-1-酮。由美国塞莱拉基因技术公司(Celera Genomics)于2007年首先研制,转让给加州的Pharmacyclics公司开发,2011年,强生公司的子公司杨森制药(Jassen)参与合作开发。该药通过与靶蛋白BTK活性位点半胱氨酸残基(Cys-481)选择性地共价结合,不可逆地抑制BTK,从而有效地阻止肿瘤从B细胞迁移到适应于肿瘤生长环境的淋巴组织。美国食品药品管理局(FDA)于2013年11月13日加速审批依鲁替尼上市,剂型为140 mg胶囊,商品名Imbruvica®,用于治疗套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma,MCL),此疾病常见于中老年,是一种罕见但进展迅速的非霍奇金B细胞淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma,NHL),依鲁替尼是FDA继2006年批准硼替佐米(bortezomib,Velcade®)和2013年来那度胺(lenalidomide,Revlimid®)之后,批准的第3个用于此适应证的药物。2014年2月12日FDA授予依鲁替尼突破性治疗药物的资格,批准依鲁替尼用于先前接受过至少一种药物治疗的慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia,CLL)患者。这是FDA推出突破性新药新政以来,第2个获准享此待遇的药品。第一个是批准瑞士罗氏(Roche)公司的人源化抗CD20单克隆抗体obinutuzumab(Gazyva®)。CLL是一种罕见血液和骨髓疾病,随时间缓慢恶化,引起B淋巴细胞(或称B细胞的白细胞)逐渐增加,死亡率极高[1-4]。

1 非临床药理毒理学

1.1 作用机制 依鲁替尼是小分子BTK抑制药,与BTK活性位点中的半胱氨酸残基形成共价键,从而抑制BTK酶的活性。BTK是B细胞抗原受体和细胞因子受体通路的信号传导分子。BTK的作用是通过B细胞表面受体的激活,使B细胞的运输,趋化和黏附通路的信号发挥作用,研究显示,依鲁替尼具有抑制恶性B细胞增殖和体内的存活以及体外细胞迁移和底物的黏附作用。

1.2 致癌、致突变、影响生育能力 未进行依鲁替尼的致癌性研究。细菌致突变实验及哺乳动物细胞染色体畸变试验均为阴性。小鼠体内骨髓微核试验,在剂量至2 000 mg·kg-1仍未观察到致染色体断裂。尚未在动物中用依鲁替尼进行影响生育能力的研究。在大鼠和犬进行的一般毒理学研究,口服依鲁替尼没有观察到对生殖器官产生不良影响。

2 临床药理毒理学

2.1 药效学 >90%复发性B细胞淋巴瘤患者,按平均体质量70 kg,给予依鲁替尼≥2.5 mg·d·kg-1(≥175 mg·d-1),观察24 h,患者外周血单核细胞BTK活性位点有90%以上被占据。

2.2 药动学

2.2.1 吸收 口服依鲁替尼最大剂量840 mg,中位达峰时间(tmax)为1～2 h,分别给予560和420 mg,稳态AUC分别为(953±705)ng·h·mL-1和(680± 51)ng·h·mL-1。进餐时服药,体内依鲁替尼药物浓度是隔夜空腹服药的2倍。

2.2.2 分布 体外依鲁替尼与人血浆蛋白可逆性结合率为97.3%,在50～1 000 ng·mL-1范围内,蛋白结合率与浓度无关,稳态表观分布容积(Vd,ss/F)约10 000 L。

2.2.3 代谢 代谢是依鲁替尼消除的主要途径。几个代谢物主要通过细胞色素P450酶(CYP)3A代谢,CYP2D6居次要作用。活性代谢物PCI-45227,是二氢二醇衍生物,其抑制BTK的活性约比原药低93%多。在稳态时代谢物与母体化合物的平均比值范围是1～2.8。

2.2.4 消除 依鲁替尼的表观清除率约1 000 L·h-1,半衰期4～6 h,主要以代谢物形式通过大便消除。健康受试者单次口服14C-依鲁替尼,约90%放射性标记物在168 h内排泄,其中,约80%从大便排泄,＜10%从尿液排泄。在大便排泄物中,未变化放射性原形药约占1.0%,尿液无放射性原形药,剂量的剩余部分是代谢物。年龄(37～84岁)和性别不影响全身清除率。肾功能受损者对依鲁替尼消除的影响不明显,代谢物的尿排泄＜10%服药剂量,肌酐的清除率＞25 mL·min-1对药物的消除没有影响,严重肾损伤(肌酐清除率＜25 mL·min-1)及正在肾透析患者没有实验数据。药物主要通过肝脏代谢,没有在肝功能受损患者进行的临床试验。

3 临床研究

3.1 治疗MCL 一项开放、多中心、无对照组的临床试验,纳入曾接受至少一次治疗的MCL患者111例,基线时,89%患者基线美国东部肿瘤协作组(eastern cooperative oncology group,ECOG)体能状况评分标准为0或1级,确诊后的患病中位时间为42个月,之前的治疗中位数为3个月(1～5个月),其中11%病例此前进行过干细胞移植治疗。在筛查时,有39%患者至少有一个≥5 cm的肿瘤,49%有牵连到骨髓,54%有牵连淋巴结外。给予依鲁替尼560 mg,po,qd,直至疾病进展或不能耐受药物的不良反应。抗肿瘤的应答率是根据对NHL修订的国际工作组(IWG)所制订的标准进行评估。此项试验的主要终点是总缓解率(overall response rate,ORR)。实验结果表明ORR为65.8%(95%可信区间CI=56.2%～74.5%),完全缓解(complete response,CR)为17.1%,部分缓解(partial response,PR)为48.6%,中位缓解时间(duration of response,DOR)为17.5个月,95%CI=15.8～NR(未到达,无数据)。一个独立审评委员会(IRC)进行单独读片和解释影像扫描。审议后证实ORR为69%。中位缓解的时间为1.9个月。有10例患者(9%)因不良反应中断治疗,主要是出现硬膜下血肿(1.8%)。14%病例需减少服药剂量。

3.2 治疗CLL 一项开放、多中心的临床试验,评价依鲁替尼治疗CLL患者的安全性和有效性,纳入曾接受至少一次治疗的CLL患者48例,基线时,所有患者ECOG体能状况评分标准为0或1级,确诊后中位时间为80个月,之前治疗的中位数为4个月(1～12个月)。在基线时,有46%患者至少有一个≥5 cm肿瘤。给予依鲁替尼420 mg,po,qd,直至疾病进展或不能耐受药物的不良反应。抗肿瘤的ORR和DOR根据国际CLL研讨会的标准,经独立评审委员会修订后的文本进行评估。ORR为58.3%(95%CI=43.2%～72.4%),没有病例达到部分缓解,缓解时间在5.6～24.2个月,不能计算出DOR。5例(10.4%)患者因不良反应而中断治疗,其中3例(6.2%)发生感染,2例(4.2%)出现硬膜下血肿。13%病例因不良反应而减少服药剂量。

4 适应证

4.1 MCL 适用于既往曾接受至少1次治疗的MCL患者。批准此适应证是根据总缓解率,而患者的生存率或与疾病相关症状的改善尚未确定。

4.2 CLL 适用于既往曾接受至少1次药物治疗的CLL患者。批准此适应证是根据总缓解率,而患者的生存率或与疾病相关症状的改善尚未确定。

5 剂量和给药方法

5.1 服药方法 口服,每天1次,在每日接近同一时间,用一杯水吞服,不能将胶囊打开、破碎或咀嚼。

5.2 剂量 MCL患者,560 mg(4粒),po,qd;CLL患者,420 mg(3粒),po,qd。

5.3 因不良反应需要调整剂量 一旦出现≥3级非血液学毒性或≥3级带有感染或发热症状的中性粒细胞减少征,以及4级血液学毒性,应立即停止治疗。一旦毒性症状缓解至1级或消失,应恢复最初的治疗剂量。如果不良反应再次出现,可先每日减少胶囊1粒;若不良反应仍然出现,可再次减少胶囊1粒,此时,MCL患者,只服280 mg(2粒),CLL患者服140 mg(1粒),2次减少剂量后,不良反应仍持续出现或复发,就停止服药。

5.4 与CYP3A抑制药一起服用的剂量调整 应避免与强或中度CYP3A抑制药一起服用,可考虑改为服用较弱CYP3A抑制药。需要长期服用利托那韦、茚地那韦、尼非那韦、沙喹那韦、波西普韦(boceprevir)、替拉普韦(telaprevir)和盐酸奈法唑酮等强CYP3A抑制药时,不宜推荐同时服用依鲁替尼;如需要短期(≤7 d)服用强CYP3A抑制药的抗真菌或抗生素时,可暂停服依鲁替尼,直至不需要服用强CYP3A抑制药为止。若需要与中度CYP3A抑制药,如氟康唑、达芦那韦、红霉素、盐酸地尔硫 、阿扎那韦、阿瑞匹坦(aprepitant)、安普那韦、福沙那韦(fosamprevir)、克唑替尼、甲磺酸伊马替尼、维拉帕米、柚子汁产品(grapefruit products)和环丙沙星等同服,依鲁替尼应将剂量减至140 mg。患者若将依鲁替尼与强的或中度CYP3A抑制药一起服用,应密切观察其不良反应。

5.5 丢失剂量(missed dose) 如果没有在服药时间表正常服药,应尽可能在同一天补服,第2天再恢复到在服药时间表规定的时间服药,不允许用额外的胶囊补服丢失的剂量。

6 用药注意事项与警示

6.1 出血 5.0%MCL患者及6%CLL患者出现≥3级的出血事件(硬膜下血肿、淤斑、消化道出血、血尿等)。63%日服560 mg的MCL患者和48%服用480 mg的CLL患者会出现任何等级的瘀伤出血事件,其机制尚不清楚。接受抗血小板或抗凝治疗的患者服用依鲁替尼可能会增加出血的风险。根据手术类型和出血风险性,应权衡利弊,在手术前后至少3 d,暂停服用依鲁替尼。

6.2 感染 用依鲁替尼治疗会出现致命和非致命感染,至少有25%MCL患者和35%CLL患者会出现美国国立癌症研究所(NCI)制定的不良反应标准(CTCAE)≥3级的不良反应。治疗期间应监测患者的发热和感染,并及时进行评估。

6.3 骨髓抑制 在治疗过程,曾报道有41%MCL患者和35%CLL患者出现3或4级血细胞减少,其中, MCL患者中性粒细胞减少29%,血小板减少为17%,贫血为10%;而CLL患者的中性粒细胞减少为27%,血小板减少为10%。每月应监视全血细胞计数。

6.4 肾毒性 在治疗过程,曾出现致命性肾衰竭和严重肾损伤病例,67%MCL患者和23%CLL患者出现肌酐水平增加至正常上限1.5倍;9%MCL患者和4% CLL患者肌酐水平增加至正常上限的1.5～3.0倍。应定期监测肌酐水平,保持水分充分补充。

6.5 第2种原发恶性肿瘤 5%MCL和10%CLL患者在治疗过程中发生其他恶性瘤,其中,MCL患者4%并发皮肤癌,1%并发其他癌,而CLL患者8%并发皮肤癌,2%并发其他癌。

6.6 胚胎与胎儿毒性 孕妇服用依鲁替尼,会对胎儿造成损伤。根据动物实验结果,孕大鼠分别接触MCL或CLL患者人用剂量的14和20倍,会致胎仔畸形,接触较多剂量会降低仔胎的体质量。应忠告育龄妇女在服药期间避免怀孕,若在孕期服药或服药期间怀孕,应忠告患者对胎儿有潜在危害性。

7 不良反应

临床试验是在广泛不同情况下进行的,临床试验观察到不良反应率不能与另一种药物的临床试验发生率直接比较,而且不能真实反映实践中观察到的发生率。

7.1 MCL患者 最常见不良反应(≥20%)是血小板减少、腹泻、中性粒细胞减少、贫血、乏力、肌肉骨骼疼痛、外周血管神经性水肿、上呼吸道感染、恶心、淤伤、呼吸困难、便秘、皮疹、腹痛、呕吐和食欲下降;最常见的3或4级非血液学不良反应(≥5%)为肺炎、腹痛、心房颤动、腹泻、疲乏和皮肤感染。一过性的淋巴细胞增多,在开始治疗时,有33%患者中发生淋巴细胞计数暂时增加(比基线增加≥50%和淋巴细胞的绝对计数＞5 000个·μL-1。在治疗的前几周,发生孤立的淋巴细胞增多,中位时间1.1周,而缓解的中位时间为8周。40%患者出现血中尿酸升高,其中13%的尿酸值＞100 mg·L-1。

7.2 CLL患者 最常见不良反应(≥20%)是血小板减少、腹泻、瘀伤、中性粒细胞减少、贫血、上呼吸道感染、疲乏、肌肉骨骼疼痛、皮疹、发热、便秘、外周血管神经性水肿、关节疼痛、恶心、口腔炎、鼻窦炎和眩晕;最常见的3或4级非血液学不良反应(≥5%)为肺炎、高血压、心房颤动、鼻窦炎、皮肤感染、脱水以及肌肉骨骼疼痛。一过性的淋巴细胞增多,在开始治疗时,有77%的患者中发生淋巴细胞计数暂时增加(比基线增加≥50%和淋巴细胞绝对计数＞5 000个·μL-1)。在治疗的第1个月,发生孤立的淋巴细胞增多,缓解的中位时间为23周(1～104周)。38%病例出现血中尿酸升高,其中,4%患者尿酸值高于100 mg·L-1。

8 知识产权状态与国内外研究进展

目前,依鲁替尼只在美国批准上市,Janssen-Cilag公司正在向欧盟提出新药上市申请,并已向中国食品药品监督管理总局申请进口注册证,该申请正在审理中。在美国申请的4份品种专利(US7514444、US8008309、US8476284和US8497277)均已授权,专利期至2026年12月28日期满。相应的中国专利CN101610676和CN101805341已授权,分案申请的中国CN102746305和CN102887900尚在复审中,上述4份专利将于2026年12月28期满。

[1] FDA Imbruvicatm(ibrutinib)capsules[EB/OL].2013-11-13.http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/205552Orig2l.bl.pdf.

[2] ANDRITSOS L A,JAGLOWSKI S M.Ibrutinib[J].Drugs Future,2013,38(6):359-366.

[3] CAMERON F,SANFORD M.Ibrutinib:first global approval [J].Drugs,2014,74(2):263-271.

[4] DANILOV A V.Targeted therapy in chronic lymphocytic leukemia:past,present,and future[J].Clin Therapeutics, 2013,35(9):1258-1270.

DOI 10.3870/yydb.2014.10.022

R979.1

B

1004-0781(2014)10-1336-03

2014-06-05

2014-07-15

陈本川(1936-),福建厦门人,研究员,从事药物化学、药物信息调研工作。电话:027-81628599-5110,E-mail:chbch36@163.com。