芪苈强心胶囊改善慢性收缩性心力衰竭患者血管内皮功能的临床观察

武双平，常丽萍，袁国强，李彦霞

络病论坛

芪苈强心胶囊改善慢性收缩性心力衰竭患者血管内皮功能的临床观察

武双平，常丽萍，袁国强，李彦霞

目的观察芪苈强心胶囊对慢性收缩性心力衰竭患者血管内皮功能的影响。方法将130例慢性心力衰竭患者随机分为对照组和治疗组，对照组60例在常规治疗基础上口服卡托普利片，12.5 mg/次，每天3次；治疗组70例在常规治疗基础上口服芪苈强心胶囊，4粒/次，每天3次。疗程均为4周。分别观察2组患者治疗前后血浆内皮素(ET)、一氧化氮(CNO)、降钙素基因相关肽(CGRP)、血清N-末端脑钠肽前体(NT-proBNP)水平以及心脏超声心动图等指标变化。结果治疗4周后，治疗组患者血清ET水平明显下降，NO、CGRP水平显著上升(t=7.694、117.850、27.727，P均<0.01)，血清NT-proBNP水平明显降低(t=26.862，P<0.01)，且治疗组均明显优于对照组(P<0.05，P<0.01)。2组心功能及中医证候均明显改善，治疗组总有效率均优于对照组(χ2=2.357、2.589，P<0.05)。与治疗前比较，2组治疗后LVEDD、LVESD均下降，LVEF明显提高(P均<0.01)，且治疗组优于对照组(P<0.05，P<0.01)。结论芪苈强心胶囊可保护慢性心收缩性力衰竭患者血管内皮功能，改善心力衰竭症状及程度，有效治疗慢性收缩性心力衰竭。

芪苈强心胶囊；心力衰竭，慢性，收缩性；血管内皮功能；总有效率

心力衰竭是各种致病因素导致心肌结构改变和舒缩功能障碍，心排血量不足以维持组织代谢需要的一种病理状态，属于各种心血管疾病的终末阶段,发病机制复杂。近年研究表明，血管内皮功能障碍在心力衰竭的发病过程中起着十分重要的作用，可能是慢性心力衰竭患者病情恶化的重要因素之一[1]。中医药学的整体观念辨证论治在心力衰竭这类复杂疾病的治疗上体现了较明显的优势[2]。芪苈强心胶囊是在中医络病理论指导下研制的中药复方，前期临床循证医学研究证实芪苈强心胶囊降低慢性心力衰竭患者N-末端脑钠肽前体(NT-proBNP)水平，改善心功能，提高左室射血分数(LVEF)，有效改善生活质量[3]。基础研究证实其具有保护压力超负荷大鼠心肌毛细血管内皮，保护线粒体结构和功能，改善心肌能量代谢等作用[4，5]。本研究欲在前期研究的基础上观察芪苈强心胶囊对慢性收缩性心力衰竭患者血管内皮功能的保护作用，以期为临床用药提供试验依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 研究对象来自河北医科大学附属以岭医院2012年7月—2014年5月在门诊就诊或病房住院的慢性收缩性心力衰竭患者，慢性心力衰竭诊断标准参照“中国心力衰竭诊断和治疗指南2014”[6]，心功能分级标准参照美国纽约心脏协会(NYHA) 心功能分级标准[7]。入选标准:(1)NYHA II～III级；(2)LVEF≤40%,(3)年龄<70岁；(4)原发病为冠心病和/或高血压患者；(5)签署知情同意书，自愿接受临床试验者。排除标准：(1)诊断不明确者；(2)妊娠或哺乳期妇女；(3)伴有急性心肌梗死、不稳定型心绞痛，二度Ⅱ型以上传导阻滞、心源性休克、致命性心律失常、慢性肾功能不全、肿瘤、自身免疫性疾病，以及心力衰竭合并未控制的感染，合并严重的肺、 肝、 肾功能障碍，内分泌系统、 造血系统等严重原发性疾病及因洋地黄类药物中毒导致心力衰竭症状加重者。

入选慢性心力衰竭患者130例，其中男60例，女70例，平均年龄(64.1±17.2)岁；病程2～10(6.1±2.4)年；原发病：冠心病50例，高血压110例；心功能NYHA分级II级70例，III级60例。将130例患者随机分为对照组60例和治疗组70例。临床基线资料见表1。

1.2 治疗方法 慢性心力衰竭的常规治疗包括利尿剂、ACEI类、β-受体阻滞剂、ARB类等药物治疗[6]。对照组在常规治疗的基础上口服卡托普利片12.5 mg，每天3次；治疗组在常规治疗基础上口服芪苈强心胶囊(石家庄以岭药业股份有限公司生产)4粒，每天3次。疗程均为4周。

1.3 观测指标 采用放射免疫法观察2组患者治疗前后血浆内皮素(ET)、降钙素基因相关肽(CGRP)水平变化，采用硝酸还原酶法检测血清一氧化氮(CNO)水平变化，全自动化学发光免疫分析法检测血清 NT-proBNP 变化水平，彩色超声心动图检测心功能，并检测治疗前后肝肾功能及电解质的变化。

1.4 疗效判定标准[8]

1.4.1 心功能疗效判定标准：依据“中国心力衰竭诊断和治疗指南2014”[6]心功能判定标准，显效：心功能达到I级或心功能提高2级及以上，症状、体征及各项检查明显改善者；有效：心功能提高1级，但不足2级，症状、体征及各项检查有所改善；无效：心功能分级无变化或者恶化者。以(显效+有效)/总例数×100%计算总有效率。

1.4.2 中医证候疗效判定标准：中医证候观察心悸、气短、面浮肢肿、畏寒肢冷、倦怠乏力、胸部闷痛、自汗、小便短少，依据无、轻、中、重采用0～3分半定量计分法。显效：临床症状基本或完全消失，证候积分减少>70%；有效：临床症状明显好转，证候积分减少30%～70%；无效：治疗后证候积分减少<30%。以(显效+有效)/总例数×100%计算总有效率。

1.5 统计学方法 采用SPSS 17.0统计软件进行分析。计数资料以率表示，采用χ2检验，计量资料(均值±标准差)表示，组间比较采用t检验。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床资料比较 2组治疗前年龄、性别、病程、心功能分级等方面比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

2.2 治疗前后血管内皮功能变化比较 治疗前2组血清ET、 NO、CGRP水平无显著性差异(P>0.05)；治疗组治疗后较治疗前血清ET水平明显下降(t=87.694，P<0.01)，血清NO、CGRP水平明显上升(t=117.850、27.727，P<0.01)；与对照组治疗后比较，治疗组ET明显下降，NO、 CGRP显著上升(t=6.530、5.955、9.748，P<0.05，P<0.01)。见表2。

2.3 治疗前后血清NT-proBNP水平变化比较 治疗前2组血清NT-proBNP水平无显著性差异(P>0.05)；治疗4周后，对照组和治疗组血清NT-proBNP水平与治疗前比较均明显下降[(856.7±79.3)pg/ml vs.(1 425.9±96.4)pg/ml，(468.5±84.5)pg/ml vs. (1 450.4±76.6)pg/ml，t=242.253、892.953，P<0.01]；与对照组治疗后比较，治疗组血清NT-proBNP水平明显降低(t=26.862，P<0.01)。

2.4 治疗前后心功能及中医证候比较 治疗4周后，治疗组心功能和中医证候均有改善，治疗组心功能和中医证候总有效率优于对照组(χ2=2.357、2.589，P<0.05)。见表3。

注：与治疗前比较，aP<0.01；与对照组治疗后比较，bP<0.05，cP<0.01

注：与对照组比较，aP<0.05

2.5 治疗前后超声结果 治疗前2组左心室舒张末期内径 (LVEDD)、左心室收缩末期内径(LVESD)、左心室射血分数(LVEF)无显著性差异(P>0.05)；对照组治疗后与治疗前比较LVEDD、LVESD均下降(t=31.722、41.828，P<0.05)；LVEF明显提高(t=15.492，P<0.05)，治疗组治疗后与治疗前比较LVEDD、LVESD均明显下降(t=78.822、27.540，P<0.01)；EF显著提高(t=28.154，P<0.01)；与对照组治疗后比较，治疗组LVEDD、LVESD、LVEF改善有显著性差异(t=4.958、0.218、7.892，P<0.05，P<0.01)，见表4。

注:与治疗前比较，aP<0.05，bP<0.01；与对照组治疗后比较，cP<0.05，dP<0.01

2.4 不良反应 治疗期间对照组发生不良反应1例(1.67%)，表现为心悸。服药4周后2组均未见明显的不良反应，未见肝肾功能损害和明显的电解质紊乱。

3 讨 论

心力衰竭是心血管疾病患者的最终阶段，是心血管疾病死亡的主要原因之一。现代医学认为心力衰竭是包括血流动力学异常和神经内分泌系统过度激活的复杂疾病，血流动力学异常及神经内分泌过度激活可导致血管内膜增厚、冠状动脉微血管结构功能损伤[9]，微血管内皮功能损伤、炎性因素、血管栓塞等可引起心肌灌注不足、能量代谢异常并与心室重构的发生密切相关[10]。由高血压、冠心病等导致慢性心力衰竭可损害血管内皮功能甚至导致心肌微血管结构破坏，引发心肌灌注不足，脏器循环功能障碍可直接导致脏器功能的损害，Meyer等[11]研究显示慢性心力衰竭早期即存在着内皮功能不全，且心力衰竭的严重程度与内皮损害程度有关。正常的血管内皮结构和功能可保持心脏、微循环功能和内环境稳定[12]，血管内皮细胞释放的NO、ET失衡造成内皮依赖性血管舒缩异常，动脉阻力增加，心肌细胞坏死、纤维化、心肌肥厚，从而使泵功能受损，从而出现明显的不适症状[1]。目前研究表明NO具有舒张血管、抑制血管平滑肌细胞增殖、抑制血小板聚集等作用，在体内可有效保护心血管系统[13]，其对维持正常的血管内皮细胞结构及功能完整性起着非常重要的作用[14]。ET是由21个氨基酸组成的多肽物质，是血管内皮细胞分泌的最强缩血管肽，具有强大的缩血管及正性肌力作用。CGRP由37个氨基酸组成，与受体结合后，使ATP产生，增加心脏指数和心肌收缩力，促进前列环素释放，发挥舒血管效应，是体内最强的血管扩张剂之一[15]，因此血清NO、ET、CGRP水平是可以反映血管内皮功能的重要指标。心室重构是心力衰竭基本病理机制，重构的心肌中，心室肌细胞受牵张刺激后释放了NT-proBNP，因此它是一项反映心脏损伤的金指标[16]，因此该研究观察了慢性心力衰竭患者血清NT-proBNP水平变化来反映心力衰竭的治疗效果。

慢性心力衰竭属于中医“心积、心水”范畴，表现为心悸气短、难以平卧、水肿等，是多种心血管或其他脏器疾病引起的心功能代偿不全的后期转归。运用络病理论探讨慢性心力衰竭发病机制，认为心力衰竭以气阳虚乏为发病之本，气虚失于推动温煦导致脉络瘀阻，津血互换障碍发为水饮停聚为关键病理环节，络息成积为其发展加重的结果，与西医学提出的多重因素导致心室重构是心力衰竭发生发展的病理机制相吻合[17]。针对心力衰竭“气阳虚乏、络瘀水停、络息成积”的中医病机，确立“气血水同治分消”治疗组方原则，研制出芪苈强心胶囊。组方中黄芪、制附子为君药，黄芪益气利水以治心气虚乏之本，配伍附子补气温阳、固表止汗，人参、黄芪相须为用，人参益元气、黄芪补卫气；丹参、红花活血行血，通利脉络；葶苈子、香加皮、泽泻强心利水；佐以玉竹养心阴防利水伤正，陈皮畅气机防壅补气滞，桂枝为使温阳通络兼引药入络。诸药合效则心气充，阳气复，脉络通，水肿消，心慌气短、不能平卧、尿少水肿诸症自除。

该研究表明芪苈强心胶囊能够有效保护慢性心力衰竭患者血管内皮，改善心功能和中医证候，提高心脏射血分数，且无明显不良反应。进一步佐证了芪苈强心胶囊可有效改善慢性心力衰竭患者的血管内皮功能，有效防治慢性心力衰竭。

1 黄妹芬.单硝酸异山梨醋对冠心病心力衰竭患者血管内皮功能的影响[J].吉林医学,2007,28(2):171-173.

2 Stenestrand U, Lindback J，Wallcntin L, et al. Long-term outcome of primary percutancous coronary intervention vs prchospital and in-hospital thrombolysis for paticnts with ST-elevation myocardial infarction [J]. JAMA, 2006, 296(14):1749-1756.

3 Li XL,Zhang J,Huang J,et al.A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Parallel-Group, Placebo-Controlled Study of the Effects of Qili Qiangxin Capsules in Patients With Chronic Heart Failure [J].J Am Coll Cardiol，2013,62(12)：1065-1072.

4 Zhang JF,Wei C,Wang HT,et al.Protective effect of Qili Qiangxin capsule on energy metabolism and myocardial mitochondria in pressure overload heart failure rats [J]. Evid Based Complement Alternat Med,2013：378298[Epub 2013 Sep 2]

5 杨立波,陈延军,张喜芬.芪苈强心胶囊治疗慢性收缩性心力衰竭的临床研究[J].疑难病杂志,2010,9(10):805-807.

6 中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会.中国心力衰竭诊断和治疗指南2014[J].中华心血管病杂志，2014，,4(2)：98-104.

7 ACC/AHA Task Force. Guideline for the evaluation and mament of heart failure[J]. Circulation，1995，(92):2764-2784.

8 张军芳,魏聪,王宏涛,等.脉络学说指导慢性心力衰竭病机与组方探讨[J].中医杂志,2013,51(14):1221-1225.

9 孙莉,李树青.高血压致左室肥厚的发生机制及其治疗进展[J].中国心血管病研究杂志,2007,5(4):315-317.

10 王玮,方志成,黄从新.心血管疾病与心肌微血管病变关系研究现状[J].心血管病学进展,2006,27(4):463-466.

11 Meyer B, Mortl D, Strecker K, et al. Flow-mediated vasodilation predicts outcome in patients with chronic heart failure: comparison with B-type natriuretic peptide [J]. J Am Coll Cardiol, 2005, 46(6): 1011-1018.

12 Schulz R, Rassaf T, Massion PB,et al. Recent advances in the understanding of the role of nitric oxide in cardiovascular homeostasis [J].Pharmacol Ther, 2005, 108(3): 225-256.

13 Hattori Y, Kasai K, Gross S. NO suppresses while peroxynitrite sustains NF-kappa B: a paradigm to rationalize cytoprotective and cytotoxic actions attribrted to NO [J]. Cardiovasc Res, 2004, 63(1):31-40.

14 Ester WA, Coena S, Peter H, et al. Protective role of endothelial nitric oxide synthase[J]. J Pathol, 2003, 56(1):8-17.

15 吴兰,李元建.降钙素基因相关肤和高血压研究进展[J].医学理论与实践，2007,20(1):27-30.

16 Galema TW，Yap SC，Geleijnes ML，et al. Early detection of left ventricular dysfunction by Doppler tissue imaging and N-terminalpro-B-type natriuretic peptide in patients with symptomatic serene aortic stenosis[J]. JAM Soc Echocardiogr，2007(10):34.

17 袁国强,李彦霞,魏聪.从脉络学说论治慢性心力衰竭[J].中国中医基础医学杂志,2012,18(8):820-822.

ClinicalobservationofQiliqiangxincapsulesimprovedvascularendothelialfunctiononpatientswithchronicsystolicheartfailure

WUShuangping*,CHANGLipingYUANGuoqiang,LIYanxia.

*DepartmentofCardiology,YilingHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050035,China

WUShuangping,E-mail：wushuangping@yiling.cn

ObjectiveTo observeQiliqiangxincapsule on vascular endothelial function of patients with chronic heart failure.Methods130 cases with chronic heart failure were randomly divided into control group (oral captopril tablets,12.5mg/times, three times a day in the conventional therapy) 60 cases, the treatment group (conventional treatment based on oral stilbene Lepidii cardiac capsules, 4/times, three times daily) in 70 cases, treatment for four weeks. Two groups of patients before and after treatment were observed plasma endothelin (ET), nitric oxide (NO), calcitonin gene-related peptide (CGRP), and left ventricular ejection fraction (EF) and other indicators of change.ResultsQiliqiangxintreatment group after 4 weeks of treatment, serum ET and NT-proBNP levels in patients decreased significantly(t=6.530,26.862，P<0.01), NO, CGRP levels increased significantly (t=5.955,9.748，P<0.05,P<0.01), significantly improved symptoms of heart failure, the total efficiency of the treatment group was significantly better than the control group (χ2=2.357,2.589，P<0.05).ConclusionQiliqiangxincapsules effectively protect endothelial function of patients with chronic systolic heart failure,and improve heart failure symptoms and the degree of chronic heart failure.

Qiliqiangxincapsules；Heart failure,chronic,systolic；Vascular endothelial function；Total efficiency

国家重点基础研究发展计划(973计划)项目(No.2012CB518606)

050035 石家庄，河北医科大学附属以岭医院心内科(武双平、袁国强、李彦霞)； 050017 石家庄,河北以岭医药 研究院(常丽萍)

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.08.021

2014-06-15)