儿茶酚抑素在慢性心力衰竭患者预后中的临床意义

李志丹，王锐，张明玺，杨波

论著·临床

儿茶酚抑素在慢性心力衰竭患者预后中的临床意义

李志丹，王锐，张明玺，杨波

目的探讨血浆儿茶酚抑素(CST) 含量与慢性心力衰竭(CHF)患者预后的相关性。方法2009年1月—2012年1月诊治 CHF患者128例。入院后收集患者相关临床资料及用药情况，测定血浆CST水平，并对患者出院后常规随访18个月，失访8例，依据随访期内出现主要心血管不良事件(MACE)与否分为MACE组(n=84)与非MACE组(n=36)，对2组患者的临床资料进行统计学分析，以探寻CST对于CHF患者MACE的预测价值。结果2组患者性别、收缩压、血肌酐(SCr)、左心室射血分数(LVEF)、左心室舒张末期内径(LVEDD)、心率(HR)、N-末端脑钠肽前体(NT-proBNP)及CST比较差异有统计学意义(P均<0.05)。多因素Logistic回归分析显示CST、NT-proBNP、LVEF、LVEDD是CHF患者18个月内发生MACE的独立危险因素(P<0.05)。MACE组CST水平与NT-proBNP水平呈正相关(r=0.697，P<0.05)，与LVEF呈负相关(r=-0.784,P<0.05)。使用ROC曲线判定CST预测CHF患者18个月内发生MACE的几率，其曲线下面积(AUC)为0.836(95%CI 0.774～0.886，P<0.05)，CST水平为0.83 μg/L时预测价值最高，灵敏度为69.41%，特异度为82.22%。Kaplan-Meier生存曲线提示CST水平≥0.83 μg/L的CHF患者MACE发生率高于CST水平<0.83 μg/L者(χ2=3.89，P<0.05)。结论血浆CST水平升高是CHF患者18个月内发生MACE的独立危险因素，CST水平可对CHF患者的预后转归进行有效预测。

儿茶酚抑素；心力衰竭，慢性；预后

慢性心力衰竭(chronic heart failure, CHF)是各类器质性心脏病的终末期表现，根据Dickstein等[1]报道，美国CHF发病率约为3%，并且随着人口老龄化的不断加剧、冠心病发病率的上升、心肌梗死后存活率增加，发病率呈显著不断攀升趋势。2013年美国心脏病学会/心脏病协会(ACCF/AHA)所制定的心力衰竭指南中明确强调[2]：不再将心力衰竭视为单一病因的疾病，而属于一类复杂的临床综合征，由于各种因素导致的心脏结构及和/或功能异常，致使心室充盈及射血受损，由此产生的病理生理改变，并引起相应的症状和体征。其中交感神经过度激活在CHF疾病进展过程中起显著作用，长期CHF可导致儿茶酚胺类激素的大量分泌，导致并加重心肌重构。近年来关于CHF致病机制的研究不断深入，儿茶酚抑素(CST)是新近发现的内源性心血管多肽类激素，可直接及间接抑制儿苯酚胺(CA)的分泌[3]。刘琳等[4]研究证实，CHF患者的CST水平可作为诊断本病的血清标志物，但既往研究并未评判不同层级CST水平与CHF患者预后的关系，因此本研究拟对此问题进行研究，以探讨其中关联，为使用CST水平预测CHF患者预后提供理论依据，以期进一步指导临床。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2009年1月—2012年1月我院诊治新发CHF患者128例，均符合欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology, ESC)于2012年发布的慢性心力衰竭诊断治疗指南[5]。纳入标准：(1)年龄50～75岁；(2)临床表现为乏力、胸闷、气促、水肿；(3)超声心动图证实左心室结构特征性改变。排除标准：(1)同时伴有心包疾病、心肌炎或肺源性心脏病；(2)既往1年内有急性心肌梗死病史；(3)恶性肿瘤病史；(4)先天性心脏病；(5)心脏开放性手术史；(6)严重的心脏瓣膜疾病。128例中男76例，女52例；年龄50～75 (59.7±8.6)岁；基础病：高血压心脏病62例，冠心病56例，扩张型心肌病8例，肥厚型心肌病2例。本次研究符合赫尔辛基宣言及中国临床试验研究相关法律法规，并经我院伦理委员会审批，所有受试患者入选前均已签署知情同意书或授权家属签署，所有患者获取知情同意书的过程均符合临床研究的质量管理规范要求。

1.2 检测方法及项目 所有患者于清晨空腹状态下、卧位抽取肘正中静脉血2～5 ml，置于抗凝管混合10～15 min后，置于4℃低温离心机内，以3 000 r/min行超速离心15～20 min，分离血浆，将其置于EP管内存储于-70℃低温冰箱内待检，全过程禁止反复加热及溶冻。使用Perlong 9602G全自动酶标仪，以双抗体夹心酶联免疫法(ELISA)检测CST水平，试剂盒购自Wellscan公司。使用Beckman coulter AU5800全自动生化分析仪，以免疫抑制比浊法测定肌酐(serum creatinine,SCr)；使用Auto DELFIA 1235全自动免疫分析仪，以电化学法测定氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)。患者取左侧卧位，使用Logiq5 Expert彩色超声诊断仪，探头频率3～5 MHz，以双平面Simpson法测定左心室射血分数(left ventricle ejection fraction, LVEF)，待二维图像显示清晰后，适当调节增益，于60～80帧/s测定左心室舒张末期内径(left ventricularend-diastolic diameter, LVEDD)，常规测定2次上述超声心动图指标，录入其平均值。

1.3 随访情况 所有CHF患者出院后均常规随访18个月，记录患者院外是否发生心血管事件(major adverse cardiovascular events, MACE)，及发生MACE的间隔时间。随访的终点事件定义为发生MACE或18个月结束随访时仍未发生MACE，随访方式包括电话和门诊，MACE含义包括再发心力衰竭入院或心源性死亡。依照随访的结果，将患者分为MACE组及非MACE组。(1)比较2组患者组间资料的差异性；(2)使用多因素logistic回归分析存在差异性的组间指标，以进一步校正影响MACE的独立危险因素；(3)使用受试者工作特征(Receiver operating characteristic, ROC)曲线评价CST预测CHF患者发生MACE的可靠性，得出CST的最佳预测临界值(兼具敏感度和特异度的最佳值)；(4)根据CST的最佳预测临界值，将CHF患者分为临界值以上组和临界值以下组，使用KM生存曲线(Kaplan-Meier)观察2组患者的MACE发生率，以寻求是否存在差异性。

1.4 统计学方法 采用SPSS 18.0软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以率(%)表示，采用χ2检验 。采用ROC曲线评价CST对于CHF预后的预测价值，计算ROC曲线下面积(AUC)及95%可信区间(95%CI)。两因素之间的相关性分析采用Spearman等级相关性检验；采用Kaplan-Meier曲线及Log rank检验评判不同CST水平对于CHF患者发生MACE的几率。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 随访情况 经18个月随访，8例患者失访(女2例、男6例)，总失访率6.25%。MACE组36例患者、非MACE组84例患者完成随访。

2.2 临床资料比较 2组性别构成、收缩压、SCr、HR、LVEF、LVEDD、NT-proBNP水平及CST水平存在差异(P均<0.05)，余指标差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.3 多因素Logistic回归分析 CST、NT-proBNP水平升高、LVEF降低、LVEDD增加是CHF患者18个月内发生MACE的独立危险因素(P<0.05)。同时发现MACE组CST水平与NT-proBNP水平呈正相关(r=0.697，P<0.05)，与LVEF呈负相关(r=-0.784,P<0.05)。见表2。

2.4 血浆CST水平预测CHF患者发生MACE的临界值 CST水平预测CHF患者18个月内出现MACE 的ROC曲线下面积为0.836(95%CI 0.774～0.886，P<0.05)，根据ROC曲线最接近左上角的点为灵敏度、特异度最佳临界值的原理，该点血浆CST水平为0.83 μg/L，其灵敏度为69.41%、特异度为82.22%，达到最佳预测价值。见图1。

2.5 血浆CST水平对CHF患者MACE发生率的影响 根据CST水平的临界值，将患者再分为临界值以下组(n=77)和临界值以上组(n=43)，经随访后发现临界值以上组和临界值以下组MACE发生率分别为39.53%(17/43)和24.68%(19/77)，CST≥0.83 μg/L时，MACE发生率明显升高(χ2=7.56,P<0.05)。Kaplan-Meier生存曲线分析结果也提示临界值以上组的MACE发生率较临界值以下组明显增高(χ2=3.89,P< 0.05)，见图2。

3 讨 论

CHF是高血压病、急性冠状动脉综合征(ACS)、心肌病、心脏瓣膜病等心血管疾患的终末转归，其致病机制复杂，治疗手段进展缓慢[6]。CHF严重损害患者的全身功能状态，降低生活质量，预后往往较差，5年病死率始终居高不下。早期识别CHF患者危险程度，进行准确分层、评判预后，对于区别高危人群、及时给予有效干预具有重要意义[7]。

交感神经过度激活在CHF致病过程中扮演重要角色[8]，可引起儿茶酚胺水平持续升高，导致患者心肌重构，并严重干扰血流动力学。近年来研究发现肾上腺嗜铬细胞及心肌细胞内存在的嗜铬颗粒蛋白A(CHGA)，可与CA共同储存、释放[9]。CHGA经蛋白水解酶作用后即可产生无生物学活性的CST，该指标能够特异性竞争抑制CA分泌的血管活性肽类物质[2]，并能够显著降低心脏交感神经张力，减缓心肌细胞的凋亡，减慢CHF的病理进程[3，10]。翼磊等[11]通过对心肌梗死患者的CST水平与患者住院期间发生心力衰竭的关系进行研究后得出结论，CST与NT-proBNP呈正相关、与LVEF呈负相关，而NT-proBNP已被证明对于心肌梗死和心力衰竭均具有显著评估预后的价值，因此CST水平是心肌梗死患者住院期间心功能恶化的独立危险因子。Zhu等[12]相继报道了300例CHF患者进行CST检测的资料，CST水平用于诊断CHF十分有效，敏感度接近90%、特异度超过50%。但当前缺乏CST如何影响CHF的预后及其预测预后临界值的报道。

基于上述研究，本研究进行进一步临床资料分析，通过多因素Logistic回归分析得知：NT-proBNP、LVDD、CST升高、LVEF降低均为CHF患者发生MACE的独立危险因素。ROC曲线结果：AUC为0.836，说明CST水平预测CHF患者MACE具有良好的评估价值。CST与CHF患者预后息息相关，其原因为：(1)CST与儿茶酚胺以胞外分泌形式协同释放，其水平与患者交感神经活性呈正性相关，作为儿茶酚胺的负性调节因子，CST增高既是机体的一种代偿机制，又可反映CHF患者本身的交感神经活性。(2)既往研究[3，7，9]及本结果均发现CST水平与LVEF呈负相关，CST水平越高，CHF患者的有效循环血量越低、冠状动脉灌注压越低。(3)刘琳[4]报道随着心功能评级的升高，CHF患者的CST水平也随之增高，提示CST水平较高的患者心功能较差。

此外，本研究进一步证实CST水平可作为评估CHF患者发生MACE的预测指标，并依据ROC曲线对CST水平的预测临界值进行了界定，得出将CST水平的预测临界值设为0.83 ng/ml时，其预测灵敏度和特异度共同达到最佳临界点。以0.83 ng/ml为分界线，分析分界线两侧的CHF患者的MACE发生率：不同CST水平的CHF患者，其MACE发生率明显不同。再使用生存曲线分析结果，进一步提示临界值以下组CHF患者的MACE发生率显著低于临界值以上组，得出最终结论：CST水平≥0.83 ng/ml的CHF患者，其MACE发生率增高，预后相对较差。

本研究纳入患者例数偏少，随访时程相对较短，难免存在一定程度的局限性。本研究也未就药物干预后的CST水平进行监测，未动态评价CST水平与心功能变化的关系。但本结果证实：血浆CST水平升高是CHF患者18个月内MACE发生的独立危险因素，可进行有效预测。下阶段尚需要大样本、多中心研究，以进一步论证CST水平与CHF患者长期预后的关系。

1 Dickstein K, Cohen-Solal A, Filippatos G, et al. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008: the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008 of the European Society of Cardiology. Developed in Society of Intensive Care Medicine (ESICM) [J]. Eur J Heart Fail，2008,10(10):933-989.

2 WRITING COMMITTEE MEMBERS,Yancy CW,Jessup M, et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on practice guidelines[J]. Circulation, 2013, 128(16): e240-e327.

3 Rao F, Wen G, Gayen J R, et al. Catecholamine release-inhibitory peptide catestatin(chromogranin A):naturally occurring amino acid variant Gly364Ser causes pro-found changes in human autonomic activity and alters risk for hypertension[J]. Circulation, 2007, 115(17): 2271-2281.

4 刘琳，丁文惠，赵锋，等．心力衰竭患者血浆儿茶酚抑素水平及作用[J]．放射免疫学杂志，2009，22(4)：393-396．

5 Mcmurray JJ,Adamopoulos S, Anker SD,et al.ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: the task force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012 of the European society of cardiology. developed in collaboration with the heart failure association (HFA) of the ESC[J]. Eur Heart J, 2012, 33(14): 1787-1847.

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Theclinicalsignificanceofplasmacatestatinlevelonprognosisofpaitentswithchronicheartfailure

LIZhidan,WANGRui,ZHANGMingxi,YANGBo.

DepartmentofCardiology,HubeiProvince,WuhanUniversityRenminHospital,Wuhan430000,China

YANGBO,E-mail:yybb112@aliyun.com

ObjectiveTo investigate the correlation between plasma catestatin (CST) levels and prognosis of chronic heart failure (CHF) patients.MethodsFrom 2009 January to 2012 January, 128 patients with CHF were enrolled. After admission, the clinical data and drug use, the determination of plasma CST level were collected, and the patients were routine follow-up of 18 months, 8 cases were lost of follow-up, mainly on the basis of cardiovascular adverse events occurred during the follow-up period (MACE), patients were divided into MACE group (n=84) and non-MACE group (n=36), the clinical data of 2 groups were analyzed to explore the predictive value of CST for patients with CHF.Results2 groups' sex, systo-lic blood pressure, serum creatinine (SCr), left ventricular ejection fraction (LVEF), left ventricular end diastolic diameter (LVEDD), heart rate (HR),N-terminal pro brain natriuretic peptide (NT-proBNP) and CST comparison was statistically significant different (P<0.05). Multivariate Logistic regression analysis showed that CST, NT-proBNP, LVEF, LVEDD are the independent risk factors of MACE for CHF patients within 18 month (P<0.05). MACE group's CST level was positively correlated with NT-proBNP levels (r=0.697,P<0.05), and negatively correlated with LVEF (r=-0.784,P<0.05). Using the ROC curve to evaluate CST predict MACE probability of patients with CHF within 18 months, the area under the ROC curve (AUC) was 0.836 (95%CI 0.774-0.886,P<0.05), CST level was 0.83 μg/L revealed the highest predictive value, the sensitivity was 69.41%, specificity was 82.22%. Kaplan-Meier survival curves indicated that CST level ≥0.83 μg/L, MACE incidence was higher than that of CST level <0.83 μg/L in patients with CHF (χ2=3.89,P<0.05).ConclusionElevated plasma CST levels are independent risk factors of MACE for CHF patients within 18 months, CST level to predict CHF patient's prognosis were effective.

Catestatin; Heart failure, chronic; Prognosis

430000 武汉大学人民医院心血管内科

杨波，E-mail:yybb112@aliyun.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.08.002

2014-05-22)