对心房颤动抗凝治疗的几点看法

徐荣良

(第二军医大学长海医院心血管内科，上海 200433)

心房颤动(简称房颤)是最常见的心律失常之一，并且患病率随着年龄增长明显增加。2004年我国房颤调查显示：30～85岁人群房颤患病率为0.77%，其中50～59岁患病率仅为0.5%，而80岁以上患病率为7.5%[1]。房颤严重影响心功能，并可能引发血栓栓塞，尤其是脑梗死，导致严重后果，使房颤病人的病死率增加1倍[2]。脑栓塞是病人致残、致死的重要原因，研究表明对房颤病人进行抗凝治疗可使卒中相对危险降低64%，全因死亡率降低26%[3]，因此对房颤病人的抗凝治疗尤为重要。但是目前临床实践中房颤病人的抗凝治疗面临诸多问题，效果并不乐观，本文就此谈些看法。

1 如何提高房颤抗凝治疗率？

如上所述，房颤病人具有很高的栓塞风险，对其进行抗凝治疗非常必要，然而在临床实践中房颤病人的抗凝治疗率却不高。调查显示，欧美国家对房颤病人的抗凝治疗率≤60%，我国则仅有10%[4]。如何提高房颤抗凝治疗率是临床医师首先关注的问题。

提高房颤抗凝治疗率的前提是提高房颤的诊断率和知晓率。许多病人发生卒中就医时才被诊断患有房颤，老年病人尤其如此，这样就失去了抗凝治疗预防血栓栓塞的先机。分析原因可能有以下几点：(1)病人缺乏相关医学科普知识，不知道房颤的临床表现和危害；(2)基层医疗保健体系不完善，缺少必要的筛查工作；(3)病人经济条件差，有轻微不适时不愿看病；(4)老年人感知功能差，对发病早期的轻度症状感觉不明显。针对这些原因，可以采取下列措施来提高房颤的诊断率和知晓率。(1)加强对居民的预防宣教工作，比如利用基层医师社区巡诊、院内宣传使病人及家属了解房颤相关知识，发放房颤相关知识的宣传手册，利用广播、电视节目提高居民对房颤危害的认识。(2)教导居民通过自测脉搏发现房颤，特别是针对房颤高危因素者，比如高龄老人、高血压、糖尿病、器质性心脏病、心力衰竭、甲状腺疾病、有长期饮酒史的50岁以上中老年人。如果发现脉律明显紊乱，可提醒病人做心电图检查以确诊。(3)电子血压计使用已较普遍，建议制造商在电子血压计中植入房颤提示功能，一旦发现房颤风险，可提醒病人做心电图检查确诊。(4)房颤高危病人就诊时，医师注意通过病史询问和体格检查诊断病人是否患有房颤。(5)提倡中老年人每年进行1～2次体检或单纯心电图检查，提高房颤的诊断率。

已经确诊的房颤病人抗凝治疗率仍然不高，这涉及医师和病人两方面原因。针对中国房颤病人的调查发现，有相当部分医师不能正确地认识房颤抗凝治疗的意义，因此对医师尤其是基层医师进行继续教育，提高对房颤抗凝治疗的正确认识非常重要。有些医师尽管知道房颤需要抗凝治疗，但出于对出血并发症的顾虑而放弃。2013年《华法林抗凝治疗的中国专家共识》特别提出，目前对出血风险的顾虑是华法林抗凝治疗率偏低的主要原因之一，应当强调抗凝治疗的获益是主要的[5]。从病人方面来讲，也存在由于担心出血风险而不接受抗凝治疗的情况，但更多是由于应用华法林所带来的不方便使其放弃抗凝治疗，这包括凝血指标检测和药物剂量调整费时、费力、费钱。

如何提高房颤抗凝治疗率？首先，医师应根据房颤治疗指南评估病人的栓塞风险，对中高危病人给予抗凝治疗而不是抗血小板治疗。抗凝治疗的维持更多地依赖于病人的理解和坚持，以及抗凝治疗的便利性和经济性。新型口服抗凝药物(new oral anticoagulant，NOAC)虽然使用方便，但是目前多数病人无法承担其过高的费用。华法林抗凝治疗费用低廉，仍然是房颤抗凝治疗的首选。华法林在临床使用已久，多数医师对其用法比较熟悉，而且已经证实华法林对房颤引起的栓塞有良好的疗效和安全性。唯一不足的是用药便利性差，需要经常检测凝血指标，并且血药浓度受食物和药物影响大，药动学存在明显个体差异，因此改善华法林的用药便利性成为当前重要的问题。作者认为可以采取以下几方面措施增加华法林用药的便利性。(1)有条件者用家庭测量设备自测华法林抗凝指标国际标准化比值(international normalized ratio，INR)。病人自我监测INR能有效改善抗凝达标率，减少出血并发症[6]。(2)无法去医院就诊者，由基层医护人员携带家用快速INR测量设备上门服务，或由专业人员上门抽血送检，并负责指导用药。如果房颤抗凝治疗全面开展，这项服务将会有很大的需求。(3)医院相关科室建立房颤抗凝治疗专病门诊及网络咨询服务，负责病人随访及用药指导。

2 如何平衡抗凝治疗的获益与出血风险？

抗凝治疗可降低脑卒中风险，但是也带来了出血风险，尤其颅内出血有可能是致命的。因此，临床治疗的重点是平衡抗凝治疗的获益与出血风险，针对不同个体采取个体化抗凝治疗方案。首先是严格掌握抗凝治疗的指征，根据房颤引发卒中风险分层评估方法筛选出具有抗凝适应证的病人。目前对房颤引发卒中风险有两种评估方法，CHADS2积分和CHA2DS2-VASc积分。CHADS2积分中，充血性心力衰竭(C)、高血压(H)、年龄≥75岁(A)、糖尿病(D)均为1分，曾有中风或短暂脑缺血发作史(S)2分，最高积分6分[7]。CHA2DS2-VASc积分中，心力衰竭(C)、高血压(H)、糖尿病(D)均为1分，年龄>75岁(A2)、曾有中风或短暂脑缺血发作史(S)2分，血管疾病(V)、年龄65～74岁(A)、女性(Sc)各1分，最高积分9分[8]。

最新的欧美房颤诊疗指南倾向于采取更积极的抗凝治疗。2012年发布的欧洲心脏病协会(ESC)房颤诊疗指南建议：CHA2DS2-VASc评分≥1分的病人推荐华法林或NOAC治疗，无危险因素者(包括65岁以下女性孤立房颤)不需要抗凝治疗[9]。2013年美国心脏病学会(ACC)/美国心脏协会(AHA)房颤治疗指南工作组进行的更新建议：CHADS2评分0分为卒中低危病人，1分为中危，≥2分为高危，高危病人推荐以华法林或NOAC治疗，对中危病人仍推荐用阿司匹林或口服抗凝药，但2014年的指南则推荐抗凝治疗[10]。两种评分方法相比，CHA2DS2-VASc积分更有利于界定真正的低危病人，并且使更多的中高危病人从抗凝治疗中获益。对房颤病人的欧洲心脏调查已证实这一点，CHADS2评分为0的病人卒中的年发生率为1.4%，而CHA2DS2-VASc评分为0的病人卒中的年发生率为0[8]。2014年AHA/ACC/美国心律协会(HRS)房颤诊疗指南已经用CHA2DS2-VASc积分取代了CHADS2积分[11]。但是由于我国许多基层医院并不能很好地确诊血管疾病，凝血指标监测条件也不令人满意，所以采用CHADS2评分法比较实用、方便。2012年《心房颤动抗凝治疗中国专家共识》也推荐该评分法[12]。

在确定房颤病人具有抗凝治疗适应证后，还应当评估病人的出血风险，以明确抗凝强度，常用HAS-BLED出血风险积分评估法。高血压(H)1分，肾功能或肝功能异常(A)各1分，卒中(S)、出血(B)、不稳定的INR(L)、年龄>65岁老年人(E)各1分，合用药物或酒精各1分，最高积分9分。其中，高血压指收缩压>160 mm Hg；肾功能异常指长期透析或肾移植或血清肌酐≥200 μmmol/L；肝功能异常指慢性肝病、肝硬化，或胆红素升高至正常上限的2倍以上，氨基转移酶升高至正常上限的3倍以上；合用药物指阿司匹林、非甾体类抗炎药等增强华法林作用的药物。HAS-BLED积分1～2分为出血低风险；≥3分为出血高风险，严重出血的年发生率为3.74%；≥5分则严重出血的年发生率为12.5%[13]。因此，对于HAS-BLED积分≥3分的病人，在抗凝治疗过程中应当密切随访，监测凝血指标，将INR控制在2.0～2.5。以上数据是基于欧洲人群，亚洲人群的凝血功能没有欧洲人强，所以更应该注意出血并发症。应当进行我国房颤病人华法林抗凝治疗循证医学研究，获得针对国人的相关数据，制订适合国人的抗凝治疗指南。抗凝治疗的个体化给药也应重视。药物基因多态性、凝血因子表达水平差异、食物及合并用药对华法林代谢的影响等因素都可能导致华法林疗效的个体差异。有的病人尽管INR在标准范围内，但是仍然有明显出血，可以考虑降低抗凝强度至INR 1.6～2.0。因此，在华法林抗凝治疗过程中应加强随访，针对具体情况及时调整剂量。

3 如何优化华法林抗凝治疗？

华法林存在治疗窗口窄，个体差异大，血药浓度影响因素多等特点。如何优化华法林治疗，及时、稳定地达到指南所要求的抗凝强度(INR维持在2.0～3.0)是临床医师面临的实际问题。首先是起始剂量的确定。由于细胞色素酶P450 2C9和维生素K氧化还原酶C1(VKORC1)的基因多态性，使得不同个体对华法林治疗剂量的需求不同。通过检测相关基因多态性及相应计算公式可初步确定华法林的治疗剂量[14]。目前指南并没有推荐所有病人采用上述方法计算华法林的治疗剂量，并且药物相关基因多态性也只能解释约60%的个体剂量差异[15]，因此据此推算的剂量只能作为参考，有条件时可以考虑使用。

根据2012年《心房颤动抗凝治疗中国专家共识》[12]，慢性房颤不推荐华法林初始负荷剂量，建议起始治疗每日口服2.5～3.0 mg，每3～5 d监测1次INR，约1～2周达到INR目标值。如果病人有明显心房血栓并有栓塞并发症，希望尽早实现抗凝作用，可以在上述方案基础上合并使用低分子肝素钠直至INR达到目标值后2 d停用。如果病人为低体重、年龄大、女性、肝肾功能异常者，或者口服胺碘酮、地尔硫、非诺贝特、环丙沙星等药物时，应当考虑从较小剂量开始治疗，不推荐给予负荷剂量。

INR<2.0发生卒中风险增加，>3.0出血风险增加。INR为3.0～4.5，华法林应当减量或停服1次再减量，并监测INR。当10>INR≥4.5时，应停药并肌注维生素K11.0～2.5 mg，6～12 h后复查INR。等INR回落到2.0～3.0时，恢复使用经过调整的剂量，并重新滴定维持剂量。INR≥10时，停药并肌注维生素K15 mg，6～12 h后复查INR。等INR回落到2.0～3.0时恢复使用经过调整的剂量。发生严重出血时，包括颅内出血、严重颅脑外出血、严重眼底出血等，不论INR值是多少，必须立即停用华法林，肌注维生素K15 mg，静脉输注凝血酶原浓缩物或新鲜冰冻血浆，随时监测INR，稳定后重新评估华法林治疗的必要性。

华法林的作用受许多因素影响，调整剂量有时很繁琐。开始治疗期间应每隔3～5 d监测1次INR，等INR稳定在2.0～3.0后2周，改为每月监测1次。如果反复调整不好，应该寻找原因，包括病人的用药依从性、药物剂量是否准确、是否合并使用其他药物以及饮食方式改变等，给予相应指导。如果实在无法达到稳定的INR，建议改用NOAC。若数次监测INR都为2.0～3.0，但有逐渐升高或降低趋势，并且INR已接近阈值上限或下限，应及时调整华法林剂量，并提高监测频率，以避免抗凝不足或抗凝过度的危险。

4 如何评价NOAC？

已上市的NOAC包括直接凝血酶抑制剂达比加群，凝血Ⅹa因子抑制剂利伐沙班、阿哌沙班等。近年来公布的一系列NOAC用于房颤抗凝的随机对照临床试验均证实了其有效性和安全性。2014年美国AHA/ACC/HRS房颤治疗指南推荐，NOAC可用于既往有卒中、短暂脑缺血发作史或CHA2DS2-VASc积分≥2分的非瓣膜性房颤[11]。达比加群和利伐沙班不能用于终末期肾病和透析病人，阿哌沙班可用于透析病人。与华法林相比，NOAC降低脑卒中风险的效果相仿，主要优点是有更好的安全性和便利性[16-18]，并且起效快，出血并发症少，服药后不需要监测凝血指标，与食物、药物相互作用少；缺点是费用昂贵，过量时无适宜拮抗剂，缺少长期用药安全性数据等。另外，目前NOAC的临床数据均来自于欧美国家，缺少中国人的治疗有效性和安全性数据，在用药过程中仍应注意观察出血并发症及其他不良反应。由于价格昂贵，目前NOAC还不能在临床广泛应用。不能耐受华法林治疗，华法林治疗不能稳定维持INR，不能按时监测INR，以及经济条件优越者可考虑使用。

5 接受抗凝治疗的房颤病人，冠状动脉介入治疗时如何选择抗栓治疗？

房颤病人接受华法林抗凝治疗期间进行经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)时，均需要三联抗栓治疗，其关键是如何平衡抗血栓和出血风险。发生急性冠状动脉综合征时，应对病人进行出血风险评估。HAS-BLED积分≥3分者应尽量选择金属裸支架，术后华法林+阿司匹林+氯吡格雷三联抗栓治疗维持4周，改为华法林+氯吡格雷/阿司匹林双联抗栓治疗12个月，之后维持华法林抗凝。三联抗栓治疗期间，INR应调整到2.0～2.5。HAS-BLED积分<3分者，则三联抗栓治疗延长至6个月。如必须选用药物洗脱支架，则三联抗栓治疗维持12周，改为华法林+氯吡格雷/阿司匹林双联抗栓治疗至12个月，之后维持华法林抗凝。急诊PCI术前均应给予阿司匹林、氯吡格雷负荷剂量。择期行PCI的病人同样需要三联抗栓治疗，原则基本同上。稳定性冠心病尽量选用裸支架。

尽管按照指南，房颤病人在PCI术后应给予三联抗栓治疗，但作者认为明显存在出血高风险者，尤其是选用药物洗脱支架的病人，也可以考虑华法林+氯吡格雷双联抗栓治疗，以降低出血风险。这既是作者的临床体会，也有相关的研究佐证。研究发现，双联抗栓治疗的有效性与三联抗栓治疗相似，而出血并发症更少[19,20]。有关房颤抗凝病人PCI术后三联抗栓治疗的有效性和安全性还需要更多的研究来证实。应用NOAC的病人，PCI术后三联抗栓治疗的有效性和安全性目前无相关研究结果。

PCI术中是否使用肝素，应根据具体情况而定。如INR在标准范围的急性ST段抬高心肌梗死病人行PCI，术中应给予中等剂量肝素，并监测活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)维持在250～300 s。而INR在2.0～3.0，择期行PCI的病人术中可以不用肝素。对于PCI术前是否停用华法林而用肝素“桥接”抗凝，目前有不同意见。有研究显示，“桥接”抗凝可能增加出血并发症[21]。接受三联抗栓治疗病人，PCI应尽量采用桡动脉入路。INR>2.0者术中及术后尽量不用比伐卢定和血小板Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，以减少出血并发症。存在胃肠道出血高危因素的病人，可联用质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂，以减少出血风险。

6 结 语

综上所述，当前我国房颤病人的抗凝治疗知晓率、治疗率和达标率还远不能令人满意。我国医务工作者应该提高对房颤抗凝治疗重要性的认识，积极开展房颤的筛查和科普宣教工作，提高房颤的知晓率。临床医师应该认真学习房颤诊疗指南，规范诊疗工作，提高抗凝治疗质量和达标率，使更多房颤病人获益。

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