经皮冠状动脉介入围术期抗血小板药物的选择

马丽萍,杨雅薇,李 攀,陈 韬,刘 宇,柳俊梅

(第二军医大学长海医院心血管内科，上海 200433)

经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention, PCI)是冠心病最行之有效的治疗手段之一，但PCI过程中由于血管内皮的损伤，胶原暴露，支架置入，导致血小板激活，血小板聚集、黏附、启动白色血栓形成，造成支架内血栓形成，使得PCI治疗功亏一篑。因此，对于PCI病人进行有效抗血小板药物治疗，降低血栓事件是PCI治疗的“基石”。抗血小板药物治疗是双刃剑，临床如何降低支架内血栓形成的风险，同时避免出血事件发生，平衡“抗栓”与“出血”，寻找获益和出血风险之间的最佳平衡点是PCI抗血小板治疗研究的热点问题。PCI围术期抗血小板治疗是指病人从准备接受PCI治疗开始，到手术期间及术后1个月内的抗血小板治疗的方法。

1 PCI术前抗血小板药物应用

PCI术前强化抗血小板治疗已是大家公认必不可缺的重要治疗方法。大量研究显示，术前阿司匹林300 mg，氯吡格雷300～600 mg可明显减少术后血栓事件[1]。PCI术前给予300 mg氯吡格雷负荷，可在6 h达到抑制血小板聚集率80%的水平，600 mg负荷剂量则可在2 h达到对血小板的最大抑制。CURRENT-OASIS 7研究纳入17 232例PCI病人，高剂量双重抗血小板治疗(dual antiplatelet therapy, DAPT)，氯吡格雷600 mg，之后150 mg/d治疗7 d，75 mg/d维持。阿司匹林300～325 mg/d，可使冠脉造影确诊的支架血栓形成风险降低46%，实现早期获益[2,3]。对于已服用氯吡格雷的急性冠脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)病人在行PCI前再给予氯吡格雷600 mg负荷剂量，之后150 mg/d共30 d，可使支架内血栓发生率从1.5% 降至0[4]。ARMYDA-4 RELOAD 研究显示，长期服用氯吡格雷的ACS 病人，PCI术前服用加倍剂量的氯吡格雷可显著获益，主要心血管事件风险降低25%，不增加出血风险。但这种获益仅见于ACS病人(OR=0.35，P=0.041)[5]。总之，不论是否已服用氯吡格雷，术前再次给予氯吡格雷600 mg负荷剂量，150 mg/d维持剂量7～30 d可显著降低支架血栓发生率，尤其是ACS病人。荟萃分析显示，氯吡格雷600 mg能够有效降低ACS 病人主要心血管不良事件，且出血风险未显著增高[6]。因此PCI术前负荷阿司匹林300 mg及氯吡格雷600 mg治疗可有效抑制血小板聚集，明显改善临床预后，这一治疗策略得到中国及欧美指南的推荐[7]。

然而氯吡格雷为一种前体药物，需经肝酶CYP2C19和脂酶两步活化后才可发挥作用，起效相对缓慢，且与血小板二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP)受体不可逆结合，停药后血小板功能难以恢复。同时存在潜在的药物相互作用，并易受药物基因组学的影响，临床5%～40%的病人对氯吡格雷无反应或低反应。因此，需研发更强新型抗血小板药物或联合应用抗血小板机制不同的药物来进行强化抗血小板治疗，以避免血栓事件的发生。

替格瑞洛(ticagrelor)为新型环戊基三唑嘧啶类制剂，不经肝酶CYP2C19 代谢活化，直接作用于血小板P2Y12受体起效。替格瑞洛180 mg负荷剂量给药0.5 h后平均血小板聚集抑制达41%，给药2～4 h后达到最大的血小板聚集抑制率89%,且与血小板P2Y12受体可逆性结合，停药后血小板功能恢复较快，对氯吡格雷无反应者仍然有效。PLATO研究[8]纳入18 624例病人，随机双盲给予负荷剂量替格瑞洛180 mg 或氯吡格雷300 mg(PCI时额外300 mg 氯吡格雷)，病人在应用阿司匹林基础上接受替格瑞洛90 mg，bid或氯吡格雷75 mg/d，6～12个月。结果显示，与氯吡格雷相比，替格瑞洛治疗1年后可显著降低心血管事件引起的死亡、心肌梗死或卒中复合终点[绝对风险下降率(absolute risk reduction,ARR)为1.9%，相对风险下降率(relative risk reduction,RRR)为16%，P<0.001，需要治疗的人数(number needed to treat,NNT)为54]。与氯吡格雷组相比，替格瑞洛组显著降低心血管事件引起的病死率(ARR为1.1%，RRR为21%，P=0.001)，卒中风险无显著差异；且替格瑞洛组的绝对风险下降早期即显现，并在1年的治疗期中持续存在。但非冠脉搭桥相关的主要出血有所增加，发生率为4.5%vs3.8%。因此，对于存在高出血风险病人，应当谨慎选择替格瑞洛[9]。

普拉格雷(prasugrel)是新一代强效噻蒽并吡啶类抗血小板药。与氯吡格雷一样，普拉格雷也是一个无活性的前体药物，需经细胞色素P450酶系代谢转化为活性代谢物后，才能不可逆地抑制血小板上的ADP P2Y12受体。TRITON-TIMI 38研究显示，普拉格雷组复合终点事件发生率显著低于氯吡格雷组；普拉格雷组心肌梗死发生率、紧急靶血管重建率以及支架内血栓发生率均显著低于氯吡格雷组， 但普拉格雷组与冠脉搭桥不相关的心肌梗死溶栓治疗(thrombolysis in myocardial infarction,TIMI)定义的主要出血发生率显著高于氯吡格雷组， 危及生命的出血发生率亦显著升高。普拉格雷在显著降低支架内血栓形成的同时，出血风险升高。TRIRON-TIMI 38亚组分析显示，普拉格雷对年龄>75岁和体重<60 kg的病人临床获益不明显，而出血风险升高，只有高危病人(如合并糖尿病或心肌梗死)净获益可能大于出血风险[10]。

新型P2Y12受体拮抗剂的研发为临床医师提供了更多的选择，同时也需要对病人进行个体化药物治疗，使得临床获益最大化。

2 PCI术中抗血小板药物应用

绝大多数PCI病人经术前强化抗血小板治疗能起到明显地抑制血小板聚集的作用，但对于个别血栓负荷重的病人，PCI术中仍需进一步强化抗血小板治疗。血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受体拮抗剂通过阻断血小板膜表面的Ⅱb/Ⅲa受体与纤维蛋白原结合，抑制血小板聚集的最终共同通路，从而最直接、最完全地抑制血小板的聚集，提供最强的抗血小板作用。目前临床应用的GP Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂有3种：阿昔单抗、依替巴肽和替罗非班。阿昔单抗最早用于临床，与GPⅡb/Ⅲa受体有很强的亲和力，停药24～48 h，血小板聚集功能才逐渐恢复正常，其主要副作用为出血和血小板减少。依替巴肽对血小板的抑制呈剂量依赖性，起效快，停药后很快与受体分离，停药4～8 h，血小板聚集功能恢复正常；其主要副作用为出血和低血压。替罗非班是目前国内唯一上市的GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，对血小板聚集的抑制呈剂量依赖性，无免疫原性，静脉注射5 min血小板抑制率>93%，停药1.5～4 h，血小板功能迅速恢复。

目前，《抗血小板治疗中国专家共识》一致推荐[7]对于冠脉内有大量血栓、PCI后慢血流或无复流、新的血栓并发症、拟行PCI的高危而出血风险较低的病人，使用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂能改善预后；但溶栓治疗的病人不能从GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂中获益。与在导管室给药相比，直接PCI前常规给予阿昔单抗无临床获益，反而增加出血风险。直接PCI前应用血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂获益尚待进一步确定。

3 PCI术后抗血小板药物应用

自药物涂层支架(drug-eluting stent,DES)应用以来，阿司匹林联合氯吡格雷或其他P2Y12抑制剂的DAPT成为PCI术后药物治疗的基石[11]。

PCI术后低剂量阿司匹林(75～100 mg)作为DAPT的一部分，得到CURRENT-OASIS7研究和其他随机试验[2,3,11]的证明。研究显示，高剂量阿司匹林组(300～325 mg/d)与低剂量阿司匹林组(75～100 mg/d)比较，心血管事件引起的死亡、心肌梗死、卒中复合终点或支架内血栓的发生率均无明显差异。但高剂量阿司匹林组消化道出血的风险较高(0.38%vs0.24%，P=0.051)。从综合获益/风险角度来看，DES置入术后阿司匹林应持续应用，并且小剂量(75～100 mg/d)优于大剂量。

CURRENT-OASIS 7试验也显示，对ACS病人进行PCI治疗，双倍剂量氯吡格雷组(600 mg d 1，150 mg d 2～7，随后75 mg)与标准剂量氯吡格雷组(300 mg d 1，随后75 mg)比较，心血管事件引起的死亡、心肌梗死或卒中复合终点两组未见显著性差异，但双倍剂量组与标准剂量组相比，复合终点事件风险降低15%(P=0.036)，这种风险的下降主要体现在心肌梗死事件的减少(P=0.012)。在安全性方面，双倍剂量氯吡格雷组CURRENT定义的主要/严重出血的风险较高(HR分别为1.25和1.23)，需要输血的病人也较多(HR=1.26)，且均达到了差异有统计学意义。不过TIMI主要出血、颅内出血和致命性出血的风险两组间无明显差异。但需要指出的是，在双倍氯吡格雷剂量组，30 d内造影证实确定的支架内血栓风险较标准剂量组减少42% (P=0.001)。多项研究发现，对于需要接受早期介入治疗的高危病人，双倍剂量氯吡格雷负荷剂量维持一周后再减为常规维持剂量的方案，与现有的方案比较，可明显减少30 d内心肌梗死和支架内血栓的风险，同时出血风险增高，但不是颅内出血，也不是致命性出血。因此，ACS病人术后给予1周150 mg/d的氯吡格雷值得推荐[12]。

由于氯吡格雷的基因多态性及药物相互作用等影响，临床上氯吡格雷低反应或无反应病人发生率较高。目前临床多采取双倍氯吡格雷剂量或更换替格瑞洛等药品的方法。另外也有使用三联抗血小板治疗即阿司匹林+氯吡格雷+西洛他唑(cilostazol)的策略。西洛他唑是磷酸二酯酶抑制剂，通过抑制血小板内的磷酸二酯酶活性，使环磷酸腺苷浓度升高，从而抑制ADP、肾上腺素、胶原及花生四烯酸等诱导的血小板初期、二期聚集及释放反应。王守力等[13]入选193例PCI术后病人，随机分为阿司匹林+氯吡格雷二联组(98例)与阿司匹林+氯吡格雷+西洛他唑三联组(95例)，两组病人均服阿司匹林300 mg/d一个月后改为100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d；三联抗血小板治疗组在二联组的基础上加用西洛他唑200 mg/d。结果表明，6个月复查造影再狭窄率二联组与三联组无显著差异(33%vs23%，P>0.05)，两组心脑血管事件及出血均无差异，三联抗血小板组有降低支架置入术后再狭窄率的趋势，但这种用法能否减少抵抗尚缺乏确切的研究证据。

4 使用华法林病人PCI抗血小板药物的选择

病人因心脏机械瓣膜或房颤、下肢静脉血栓、左心室附壁血栓等原因长期或短期服用华法林抗凝治疗者，行PCI术后如何抗栓治疗？2007年ACC/AHA/SCAIPCI指南和ACC/AHA ST段抬高心肌梗死指南建议[14,15]，口服抗凝药病人行PCI应给予华法林+低剂量阿司匹林(75～81 mg)+氯吡格雷(75 mg)，INR 2.0～2.5，推荐级别为Ⅰc。三联抗栓治疗成为房颤病人PCI后最常用的方案。然而WOEST研究中三联抗栓治疗出血事件高达44.4%[16]。研究显示，三联抗栓治疗出血风险比二联抗栓治疗增加了3～6倍。2011年美国ACCF/AHA/HRS房颤指南[17]，将口服抗凝药病人行PCI应给予华法林+低剂量阿司匹林(75～81 mg)+氯吡格雷(75 mg)，推荐级别降为Ⅱb。实际国内医师因为对出血风险的担心，临床上很少应用三联抗栓治疗，更重要的是目前我国无前瞻性研究支持三联抗栓策略。

二联抗栓是指在房颤拟行PCI的病人使用华法林+阿司匹林或华法林+氯吡格雷的抗栓策略。华法林+阿司匹林的二联治疗不能有效预防PCI病人支架血栓形成，且这种策略PCI后第1个月支架血栓发生率高达15.2%，因此不建议华法林+阿司匹林的联合治疗。与阿司匹林相比，华法林+氯吡格雷二联抗栓安全有效，与三联抗栓相比，华法林+氯吡格雷能有效降低1年出血事件发生率，而不增加血栓风险，这为华法林+氯吡格雷的二联抗栓策略提供了有力证据[16]。对于需要口服抗凝药物的病人，行PCI后氯吡格雷+华法林是目前较为理想的选择[17-19]。此外，新型口服抗凝药物，如利伐沙班、阿哌沙班和达比加群，也可替代华法林用于ACS合并房颤病人PCI的抗栓治疗[20]，这种二联抗栓策略是否适合于新型口服抗凝药物有待进一步证实。

综上所述，目前房颤病人合并ACS三联抗栓治疗的安全性受到广泛质疑，仅考虑在房颤卒中高危病人中使用，而不建议在低中危病人中应用。华法林+氯吡格雷的二联抗栓治疗是安全有效的，但需要前瞻性、多中心、随机、对照研究证据。

PCI围术期抗血小板治疗策略已积累丰厚的循证证据，并得到众多指南推荐。目前关于抗血小板药物使用剂量的循证医学证据主要来源于欧美。由于种族和体重等差异，欧美人的合适剂量，对于亚洲人可能并不是最佳剂量甚至剂量偏大，出血风险增加。国内应该进行一些多中心、随机、对照研究，寻找国人最佳的抗血小板药物的剂量，来制定中国抗血小板治疗的指南，以指导临床工作。同时为了使PCI围术期抗血小板治疗达到最佳状态，尚需要加强对血小板功能监控的研究，从而真正做到个体化治疗。

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