非酒精性脂肪性肝病的无创诊断

李晓梅，戴光荣，乔丽娜，张锦

综 述

非酒精性脂肪性肝病的无创诊断

李晓梅，戴光荣，乔丽娜，张锦

脂肪性肝病，非酒精性；无创诊断；肝纤维化

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)的疾病谱是由单纯性非酒精性脂肪肝(non-alcoholic simple fatty liver, NAFL)发展到非酒精性脂肪性肝炎(Non-alcoholic steatohepatitis, NASH)，进一步发展到相关肝硬化及肝癌[1]。虽然NAFLD患者在全世界的流行病学和人口学特征各不相同，但是NAFLD的发病率趋势总体是在上升的。 因而，NAFLD已经成为全球不可忽视的公共健康问题。流行病学调查显示，在欧洲国家普通成人NAFLD患病率为20%～30%[2]，美国为10%～35%[3]，我国的NAFLD患病率调查也不容乐观，上海市成人NAFLD患病率高达15%[4]。有研究表明,NAFLD患者的病死率明显高于年龄及性别相同的普通人群[5]。也有数据显示，基于肝活检发现的NASH患者，有11%发展为肝硬化，7%发现肝病相关的并发症，40%的患者15年内最终死于肝脏相关病因。一般认为，NAFL是一个良性、可逆的疾病，进展缓慢。而NASH则更容易发展成肝纤维化、肝硬化甚至肝癌，也是病情恶化的拐点。然而，由于临床常用的肝脏酶学和影像学检查方法无法判断NAFLD患者的肝功能受损的严重情况，且不能反映是否有脂肪肝炎性反应及纤维化，肝脏活检虽然可以评估患者是否伴有NASH或肝纤维化，但是肝脏活检的有创性及引发并发症的风险限制了它在临床的广泛应用。因此，建立新的或者进一步评价现有的无创诊断方法，及时发现和诊断NASH及进展期纤维化，对于患者的治疗和预后有重要意义。

1 实验室检查

1.1 肝脏酶学 血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)等常用于普通人群非酒精性脂肪肝的筛查。有数据显示，NAFLD患者血清的AST、ALT水平可能是升高的，相对于NAFL患者，NASH患者的升高水平更明显。但是用肝脏酶学诊断NASH的价值比较有限，且准确率不高。Mofrad等[6]发现，肝活检证实的NAFLD患者血清ALT水平可以是完全正常的。为了确定血清ALT值能否准确预测NASH和进展期肝纤维化，Verma等[7]研究了222例NAFLD患者，其中23%的NAFLD患者血清ALT水平正常；进展期肝纤维化的人数在ALT正常组和升高组无显著差异，分别是26.8%和18.1%(P=0.19)；然而，相对于ALT水平正常组，NASH患者更多见于ALT水平升高组。结果显示，诊断NASH和进展性肝纤维化时，血清ALT水平升高具有更高的特异性，但敏感性较低。

1.2 AST/ALT比值(AAR) 在其他常规化验中，AAR1已经被持续报道可以预测NAFLD相关的进展性肝纤维化。AAR还可作为一些其他肝纤维化评分系统的一个组成部分包括NFS和BARD评分[8]。

1.3 血清铁蛋白(serum ferritin，SF) 据研究报道，由于全身炎性反应、肝脏铁沉积，或者两者共同的原因导致NAFLD患者SF升高。Manousou等[9]通过对111名NAFLD患者进行研究，多元回归分析结果表明，在校正性别、年龄、糖尿病和BMI影响后，SF水平是NASH的独立危险因素。最近Kowdley等[10]对628例经肝组织活检证实的NAFLD成年(年龄>18岁)患者，测量6个月SF。得出结论是，SF>1.5倍正常上限值(upper limit of normal，ULN)时可损害肝脏组织活性，与肝脏铁沉积有关，用于诊断NASH，并且可以用于独立预测NAFLD患者进展性肝纤维化。

2 生物化学标志物

2.1 细胞角蛋白18(CK-18) 越来越多的研究报道，CK-18作为一种肝细胞凋亡标志物，可用于鉴别NAFLD和NASH的患者。也可独立[11]或联合其他参数[12]预测NASH患者，受试者工作特征曲线下面积(area under receiver operating characteristic curve，AUROC )分别为0.38[11]和0.91[12]。另有研究显示，CK-18是目前预测NASH的最精确的生物学标志，联合成纤维细胞生长因子(FGF-21)可以进一步提高诊断的准确性[13]。在ALT正常的NAFLD患者中，血液中的CK-18(M30)也能反映肝脏的病理情况[14]。在2013年的一项荟萃分析报告中，研究者将838例患者纳入10个研究组进行相关分析，结果显示，CK-18片段是一种很有价值的NASH筛查指标。虽然以上的这些测量结果让人满意，但短期内将其推广目前还不成熟。此外，考虑到不同的实验研究所用的特定临界值不同，而这些值又没有统一的标准规范，因此美国肝病协会指南并未将CK-18作为临床常规检测的指标。

2.2 视黄醇结合蛋白(retinol-binding protein 4, RBP4) 多项研究表明新的脂肪源性细胞因子视黄醇结合蛋白(RBP4)导致NAFLD的发生，原因是其参与胰岛素抵抗发生，血清中RBP4水平升高会导致脂肪代谢紊乱，使得肝脏负荷增加，RBP4合成的主要场所是肝脏[15～17]。 同济大学孙立山等[18]研究了NAFLD患者RBP4水平与NAFLD发病的相关性，结果显示，NAFLD组血清RBP4水平明显高于对照组。Logistic回归分析显示RBP4是NAFLD的独立危险因素，RBP4与NAFLD显著相关。以上结论与Seo等[19]研究结果一致，即血清RBP4水平是NAFLD的危险因素。

2.3 III型前胶原(procollagen III, PC III) PC III是III型前胶原裂解下来的N-末端肽，在肝纤维化早期合成活跃。何云等[20]报道，血清PC III增高提示活动性肝纤维化，PC III诊断肝硬化的阴性预测值为91.3%～93.2%在临床上可作为排除肝硬化的指标，但由于晚期肝硬化PC III合成减慢，故其诊断肝纤维化尚不够敏感，仍需进一步的研究。有文献报道PC III是诊断儿童非酒精性脂肪性肝病肝纤维化的标志[21]。

很多研究证实，炎性反应以及炎性因子在NAFLD发展过程中处于核心环节。其他的炎性标志物[22]还有白细胞介素-6(IL-6)、高敏C反应蛋白(hs-CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)。而其中的TNF-α是介导肝损害的因子，该因子通过不同的方式参与氧化应激和脂质氧化，导致肝脏炎性反应的发生，因此在NAFLD进展为NASH和相关纤维化中起着重要作用。也有研究表明[23]TNF-α/脂联素比值增加可能参与NASH的发展过程。

3 影像学检查

腹部超声检查是是一种廉价、被临床广泛使用的影像学方法，是针对无症状的肝脏酶学升高及NAFLD患者的首选筛查方法。B超检查肝脏脂肪变性的敏感度为60%～94%，准确度为66%～95%[24],而B超对于轻微脂肪变性的NAFLD患者诊断敏感性较低，不能区分轻微肝纤维化，更不能对脂肪病变程度进行量化。对于NAFLD患者的肝脏脂肪变性程度的测量CT和MR要优与B超，但是由于价格昂贵，且患者还受到一定的电离辐射，使其临床的广泛应用受到了限制。因此，临床上目前仍然需要寻找一种敏感性及特异性较高的影像学手段来区分NAFL、NASH及有无纤维化、疾病的分期。

3.1 瞬时弹性图(transient elastography,TE) TE是一种以超声检查为基础，通过检测肝脏弹性来评估肝纤维化及肝硬化程度的影像学方法，可用于NAFLD相关纤维化的评估。但是它的缺点就是无法测量肝脂肪变程度，且在病理性肥胖(BMI>30 kg/m2)及有腹水的NAFLD患者影响其检测准确率。受控衰减参数(controlled attenuation parameter，CAP)[25]是在TE的基础上重新定义新参数，用于评估肝脏脂肪变性程度。CAP是通过振动控制瞬时弹性成像(vibration-controlled transient hyetography,VCTE)技术，评估肝纤维化和肝脏硬度，也可以同时对肝脂肪变程度和肝纤维化进行评价，综合分析二者是否存在相互作用。Myers等[26]对153例经肝脏活检证实的慢性肝病患者测量CAP，结果显示，CAP是一项与肝脏脂肪变独立相关的，可以较好无创评估肝脏脂肪变的方法，并且认为CAP与肝脏炎性反应程度及纤维化无明显相关性。但是，到目前为止，CAP仍然处于试验阶段，其诊断价值需要更多验证。

3.2 声辐射力脉冲成像(acoustic radiation force impulse，ARFI) ARFI是一种实时动态超声弹性成像的技术。该方法是通过向肝脏发射低频脉冲或低频振动，计算局部产生形变后横向运动的剪切波速度，从而得出肝脏组织弹性量化值。而目前，针对应用ARFI技术对NAFLD肝脏脂肪变定量分析的研究尚处以起步阶段，关于此项技术的研究并不多见。Yoneda等[27]研究者对54例NAFLD患者应用ARFI技术检测后发现，随NAFLD患者肝纤维化程度增加，肝脏的ARFI测值也逐渐升高。而另一项对172例NAFLD患者研究发现，ARFI能够很好地区分严重肝纤维化和轻度肝纤维化[28]，而且ARFI克服了瞬时弹性成像在肥胖或腹水的局限性。而目前关于ARFI对NAFLD诊断价值的研究较少，尚待广泛验证。

3.3 氢质子磁共振波谱(1H magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS)1H-MRS是近年来发展的新的影像学检查手段，可以测定人体能量代谢、化合物分布与浓度的一种检测技术。MRS可以检测到非常低的脂肪量，诊断价值优于MR,也可以鉴别NASH,并且被认为是预测肝脂肪变最灵敏的方法。MRS经常被用作多个临床研究的参考标准以及被用作筛查普通成人NAFLD的患病率。我国有学者做了此项研究，通过对22例脂肪肝患者行肝脏1H-MRS扫描和CT平扫对照，结果显示：肝脏1H-MRS扫描可对肝脏内脂质含量进行准确定量，优于CT平扫[29]。国外有研究报道，应用1H-MRS对NAFLD患者肝脏脂肪定量检测与经肝脏活检评估的肝脏脂肪变显著相关。因此，这种无创诊断可以量化肝脏脂肪变[30]。

3.4 磁共振弥散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI) DWI是在微观分子水平上反映肝纤维化的情况，其评价肝纤维化主要是表观弥散系数(ADC)的改变。国内外文献报道显示，ADC值与肝纤维化具有一定相关性。Lewin等[31]运用此技术发现，肝纤维化患者ADC值较正常对照组明显降低，原因可能是肝纤维化患者由于肝窦血流微灌注下降、血管重建，使水分子的扩散受限。

4 肝纤维化评分系统

肝纤维化是NAFLD患者严重的病理组织学特征，常提示肝脏严重的进展期损害，因此提高早期肝纤维化的诊断对于NAFLD患者是非常重要的，也可帮助临床医生早期干预治疗。为了提高简单的实验室参数用于预测NAFLD相关的肝纤维化的价值，研究者将一些实验室和临床参数结合，用于肝纤维化的预测评分,包括：BARD评分、FIB-4评分、NAFLD纤维化评分、Fibrometer评分等。

在美国，Harrison等[32]结合3项指标做出BARD评分(表1)，包括体质量指数(body mass index，BMI)、AAR(AST/ALT ratio，AAR)、糖尿病(diabetes mellitus，DM)。结果显示BARD评分大于2的患者发展为进展期纤维化的风险显著高于评分小于2的患者，且在波兰和阿根廷等人群研究同样适用。但是，这个评分在亚洲人群诊断价值稍低，因为亚洲人群BMI与西方国家相比较低[33]。

FIB-4评分最早是用于预测丙肝及艾滋病感染患者的肝纤维化。这个参数的优势在于，这些实验室指标都是普通体检的常规检查，项目较少，且不受BMI的影响。此外，2012年有报道，FIB-4可以作为日本NAFLD患者肝纤维化的检查指标[34]，且相对于其他肝纤维化评分系统，FIB-4有着更高的精确度(AUROC=0.87)和较高阴性诊断假值(NPV=98%)。

NAFLD纤维化评分(NFS)是由年龄、BMI、有无空腹血糖受损或糖尿病、AAR、血小板数、白蛋白这6个检测指标组成的数学公式。有一项研究[35]纳入733例经肝活检证实的NAFLD患者，分为评估组和验证组。结果显示，无论是在评估组还是在验证组，这个评分系统对于区分进展期纤维化的准确度都是很高的，如果NFS<-1.455，进展期肝纤维化阴性诊断价值较高，如果NFS>0.676，进展期肝纤维化阳性诊断的准确性增加。而且FNS评分可以使75%的患者避免肝活检，只需要对25%不确定的患者实行肝脏活检。无论是美国肝病研究协会还是欧洲肝脏研究协会的指南[36，37]，都已经认可对NAFLD患者例行进行NAFLD纤维化评分以明确患者是否需要进行肝活检来确诊纤维化分期。

Fibrometer评分[38，39]是起源于丙肝患者肝纤维化的无创诊断指标，利用血清中的几项指标(年龄、体质量、空腹血糖、AST、ALT、铁蛋白、血小板计数)，通过特定的计算机模型运算，确定肝纤维化病理情况。目前，Fibrometer评分模型已经被开发于NAFLD患者，而且在NASH有关的纤维化分期显示出良好的诊断准确率。在一项纳入235例NAFLD患者的研究中[40]，应用由Fibrometer评分诊断进展期纤维化的准确率达到91%(AUROC=0.943)，并且显著高于NAFLD纤维化评分(NFS=0.884，P=0.008)。类似的研究报道[41]，Fibrometer评分对于纤维化F≥2的患者准确率高于其他肝纤维化评分系统，包括NAFLD纤维化评分。除此之外关于Fibrometer的研究较少，尚需大量的实验进一步验证其准确度。

McPherson等[42]近期研究了145例英国NAFLD患者，比较了以上几个评分系统，包括AAR、BARD、NFS和FIB-4。结果显示，FIB-4的诊断价值最高(AUROC为0.86)，AAR和NFS的诊断价值相近，AUROC分别为0.83、0.81，且都高于BARD(AUROC为0.77)；FIB-4和NFS对进展期肝纤维化的阴性诊断价值高(NPV分别为75%和79%)。基于这个结果，作者倾向于建议应用FBI-4和NFS评分。

5 遗传基因

近些年越来越多研究证实，基因突变也是造成NAFLD发病的危险因素。基因分析可以用来提高具有更大风险发病率和病死率的非酒精性脂肪肝患者的诊断和治疗。全基因组关联分析(Genome-wide association studies GWAS)是一个功能强大的技术，用于发现单核基因多态性(SNP)与致病基因之间的关联。Romeo等首次报道，含patatin样磷脂酶域3(patatin-like phospholipase domain-containing 3，PNPLA3)(SNP编码rs738409[G]，I148M)单核基因多态性，又被称为adiponectin,位于22号染色体上，与肝脏脂质沉积及肝脏炎性反应显著相关，校正BMI、糖尿病史、饮酒史等因素后仍然相关。Romeo等[43]对144例NAFLD患者和198名健康对照者进行肝活检(其中包含中国人、马来西亚人和意大利人的群体)也证实，PNPLA3(rs738409)多态性与NASH易感性、NASH严重程度、纤维化程度均有较大相关性。类似的报道如[44]，包括一项Meta分析证实，I148M多态性与NASH及肝脏进行性损害相关，该影响对全世界各种人群普遍存在[45]。

目前，国内外关于白介素-28B(IL-28B)的单核基因多态性与丙肝的发病机制相关性研究是一个热点，但是IL-28B的单核基因多态性与非酒精性脂肪肝的相关研究报道较少。2012年Petta等[46]对160例NAFLD患者进行肝活检，并使用Kleiner评分(Kleiner score)进行评估：包括人体测量、生化指标、代谢特征等。结果表明，NAFLD患者含有IL-28B及PNPLA3的单核基因多态性；多元回归分析表明，年龄(r=1.042,95%CI 1.011～1.075,P=0.008),高尿酸血症(r=4.904,95%CI 1.769～13.599,P=0.002), IL28B(rs 12979860 CC)(r=4.893, 95%CI 2.223～10.770,P<0.001),肝脂肪变程度(r=1.645,95%CI 1.005～2.692,P=0.04)与重度小叶内炎性反应独立相关。提示IL-28B(rs 12979860 CC)及PNPLA3(rs738409 GG)和肝脏损伤程度相关。

6 展 望

近些年，关于NAFLD的无创诊断取得了较多的进展，其中包括肝脏脂肪变性的分级、NASH的诊断和肝纤维化的分期。鉴于NAFLD庞大的患病人群，将这些无创诊断方法应用于临床实践筛选NAFLD患者有着广阔前景[47]。在NAFLD患者中，血清生物标记物尤其是血清CK-18有较高的诊断价值，但是仍不能取代肝活检单独诊断NASH。非侵入性的评分系统，包括脂肪肝纤维化评分及FIB-4评分能够准确识别具有潜在高风险的肝脏相关并发症、肝移植、肝病死亡的NAFLD患者[48]。然而，瞬时弹性成像并不能作为一种可靠的非侵入性方法来预测NAFLD患者，声辐射力脉冲成像、氢质子磁共振波谱等影像学新技术尚需更多实验和临床研究验证其准确度。基因分析尤其是PNPLA3与NAFLD发病机制的相关性研究有助于筛选NAFLD的高危人群和易感个体，在西方国家是一个研究热点，但是在中国，这方面研究很少，尚需大样本和各个不同种族的研究。未来肝脏活组织检查和无创诊断方法应相互结合，以提高检验NAFLD患者的便捷性和高效性。随着对NAFLD相关遗传基因、生物学标志、影像学新技术以及肝纤维化评分系统认识的进一步深人，有望在现有诊断方法的基础上，建立更精确的NAFLD无创诊断体系。

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716000 延安大学附属医院消化科

戴光荣，E-mail:daiguangrong6810@sina.cn

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.09.040

2014-06-01)