嗜铬细胞瘤/副节瘤患者心血管表现的临床分析

丁莉 方理刚 朱文玲 曾正陪 李汉忠

.临床研究.

嗜铬细胞瘤/副节瘤患者心血管表现的临床分析

丁莉 方理刚 朱文玲 曾正陪 李汉忠

目的 探究嗜铬细胞瘤/副节瘤(PH/PGL)患者中心血管异常的发生率、表现形式、临床转归与其发生机制。方法 入选2010年10月至2013年4月期间就诊于北京协和医院的78例PH/PGL患者，记录患者临床症状、血压、心率、心肌酶、心力衰竭标记物、心电图、超声心动图表现及24 h尿儿茶酚胺水平，并进行分析。结果 (1)78例患者中，66例(84.6%)有高血压，3例(3.8%)病程中有低血压病史。45例(57.7%)存在心脏损害，包括急性左心功能不全3例(3.8%)，心肌酶与心电图ST-T段动态变化6例(7.7%)，左心室射血分数下降6例(7.7%)，其中5例随访恢复正常，心律失常30例(38.5%)，左心室肥厚25例(32.1%)。(2)以有无左心室肥厚将高血压PH/PGL患者分为两组，两组高血压病程、表现为持续与阵发性血压升高比例、血压水平差异无统计学意义，肥厚组24 h尿去甲肾上腺素［435(61～766)μg/24 h比110(35～242)μg/24 h，U=320，P＜0.01］、肾上腺素［3.51(3.01～4.53)μg/24 h比2.88(2.32～3.89)μg/24 h，U=337，P=0.02］显著高于无肥厚组。结论 PH/PGL可引起多种心血管损害，少数出现左心室射血分数下降，大多可逆。

嗜铬细胞瘤； 心血管表现； 高血压； 心肌疾病

嗜铬细胞瘤/副节瘤(pheochromocytoma/ paraganglioma，PH/PGL)是少见神经内分泌肿瘤，除了起源于副交感神经的PGL，几乎所有PH/PGL都产生儿茶酚胺，并因此产生疾病绝大多数临床表现［1］。本研究总结78例PH/PGL患者各种心血管表现并探究左心室肥厚的发生机制。

1 对象和方法

1.1 研究对象

研究入选2010年10月至2013年4月期间就诊于北京协和医院的78例PH/PGL患者，年龄11～70岁，中位年龄45岁，男/女为1.14，44例肿瘤位于肾上腺，32例患者肿瘤位于肾上腺外，2例兼有肾上腺与肾上腺外肿瘤。其中58例有病理诊断，无病理诊断患者入选标准是24 h尿儿茶酚胺升高，肿物CT及磁共振等影像学符合PH/PGL典型表现，131碘-间碘苄基胍(131I-MIBG)肾上腺髓质显像和(或)奥曲肽生长抑素受体显像阳性的临床确诊患者。记录患者有无头痛、大汗、心悸、胸痛、胸闷、活动受限、夜间不能平卧等症状，以及血压、心率、心肌酶、心力衰竭标记物、24 h尿儿茶酚胺、心电图、超声心动图表现等检查结果。

1.2 PH/PGL相关心脏损害

PH/PGL相关心脏损害定义有:(1)心力衰竭症状和体征，或脑钠肽(BNP)或N末端脑钠肽(NT-proBNP)升高符合心力衰竭诊断标准:BNP＞400 ng/L，NT-proBNP小于50岁者＞450 ng/L，50至75岁者＞900 ng/L，大于75岁者＞1 800 ng/L；(2)心电图异常，如心肌肥厚、心电图ST-T改变，房性或室性等心律失常；(3)心脏超声检查有异常改变，如心肌肥厚、室壁运动障碍、左心室射血分数(LVEF)降低，左心室收缩功能下降定义为LVEF＜50%。左心室肥厚定义为男性左心室质量指数≥115 g/m2和(或)舒张末室间隔或左心室后壁厚度≥11 mm，女性左心室质量指数≥95 g/m2和(或)舒张末室间隔或左心室后壁厚度≥10 mm；左心室增大定义为左心室舒张末内径≥54 mm［2］；(4)急性胸痛，心电图ST-T动态改变，cTnI升高。凡具有以上任何一条定义为心脏受损［3］。

1.3 统计学方法

用IBM SPSS Statistics 20统计软件进行数据统计。连续变量比较前对各组数据进行正态性检验，符合正态分布者计量资料用±s表示，组间比较使用独立样本t检验，治疗前后比较使用配对样本t检验，不符合正态分布连续变量使用“中位数(四分位距)”表示，组间比较使用Mann-Whitney U检验。频数变量间比较采用卡方检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 高血压

78例PH/PGL患者中66例(84.6%)有高血压表现。36例存在阵发性血压升高，其中23例发作间期血压正常，13例在血压持续升高背景下有阵发性血压升高发作；30例为血压持续升高。12例无高血压病史。28例(35.9%)有阵发性头痛、大汗、心悸三联征表现，43例有阵发头痛(55.1%)，45例有阵发心悸(57.7%)，43例有阵发大汗(55.1%)。66例高血压患者中，11例(16.7%)未曾服用常规降压药物，9例(13.6%)常规降压药物血压控制满意，46例(69.7%)常规降压药物血压控制不满意。45例(57.7%)在病程中出现收缩压＞200 mmHg和(或)舒张压＞130 mmHg，其中3例未经α受体阻滞剂术前准备在术中出现，1例出现在麻醉中，2例出现于术中触碰肿瘤时，1例因呕吐服甲氧氯普胺后出现高血压发作，2例曾在未应用α受体阻滞剂情况下应用美托洛尔。

以有无高血压将患者分成两组，两组间年龄、性别、体质指数差异无统计学意义，高血压组24 h尿去甲肾上腺素有高于正常血压组的趋势，但未达到统计学意义，两组24 h尿肾上腺素差异无统计学意义(表1)。

患者均接受酚苄明治疗，小剂量起始并逐步增加剂量，中位最大剂量为每日30(20～60)mg，23例因心动过速在充分α受体阻滞前提下加用β受体阻滞剂，17例患者因血压控制不佳合用常规降压药物，其中合用钙离子通道拮抗剂(calcium channel blocker，CCB)15例，合用血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensinⅡreceptor blocker，ARB)2例。另有5例因合并心功能不全应用逆转心肌重构药物，1例单用β受体阻滞剂，4例合用β受体阻滞剂和ACEI/ARB类药物。药物治疗前后，患者收缩压［(144±24)mmHg比(126± 12)mmHg，t=6.663，P＜0.01］与舒张压［(93± 17)mmHg比(80±8)mmHg，t=6.812，P＜0.01］显著下降。

表1 高血压与正常血压PH/PGL患者临床比较

表2 PH/PGL相关心脏损害病例总结

2.2 低血压/休克

3例有明确低血压病史，其中1例在高血压发作时应用硫酸镁后出现，1例于高血压发作时应用哌唑嗪与硝苯地平缓释片后出现，均在多巴胺及补液治疗后血压恢复。1例在病程中出现低血压与高血压交替现象，血压波动于40～250/0～160 mmHg，经酚妥拉明持续静脉泵入降压及扩容治疗后血压稳定。

2.3 PH/PGL相关心脏损害

45例患者(57.7%)在病程中出现心脏损害。心力衰竭9例；心肌肌钙蛋白升高9例，其中6例伴心电图ST-T改变；27例超声心动图提示左心室结构和(或)室壁运动及收缩功能异常，其中左心室肥厚25例，左心室扩大3例，左心室室壁运动异常和LVEF下降6例；心电图异常39例，其中左心室肥大2例，ST-T段改变26例，心律失常30例。

2.3.1 心力衰竭 3例病程中出现急性左心功能不全(表2，病例1～3)。1例合并急性肾功能不全、呼吸衰竭等多脏器衰竭，经糖皮质激素积极治疗，心肌酶与BNP于2周内恢复正常。心力衰竭纠正后查超声心动图示心肌回声增强呈磨玻璃样改变；心脏磁共振示左心室壁略增厚，心肌可疑散在斑片样延迟强化；心肌活检:部分心肌细胞肥大，排列紊乱，心肌细胞核增大，未见明确细胞坏死，可见个别散在淋巴细胞，间质纤维轻度增生；另2例均有左心室肥厚、左心室扩大、室壁运动障碍及LVEF下降。后2例中1例经利尿和降压治疗心力衰竭症状改善，经调整药物为酚苄明、美托洛尔和培哚普利治疗6周，术前准备满意，但超声心动图左心室室壁运动和LVEF无明显改善，手术顺利，术后3个月复查左心室室壁运动与LVEF恢复正常；1例利尿、降压和主动脉内球囊反搏(IABP)支持治疗，心力衰竭控制，经酚苄明、卡维地洛和卡托普利治疗4周，复查超声左心室室壁运动与LVEF无明显改善，尚在随访中。另有6例BNP或NT-proBNP符合心力衰竭诊断，其中2例有胸闷气短症状，3例伴cTn I升高与心电图ST-T段变化，2例伴LVEF下降。其中5例经积极内科治疗BNP或NT-proBNP于2～4周内恢复正常，1例未复查。

2.3.2 左心室室壁运动障碍与LVEF下降

除上述2例(表2，病例2、3)病程中出现急性左心衰竭，超声示LVEF下降的患者外，另有4例在病程中出现节段性或弥漫性左心室室壁运动障碍及LVEF下降(表2，病例7～10)。其中3例左心室内径正常，经α受体阻滞剂、ACEI/ARB类药物、β受体阻滞剂等治疗，LVEF在6周内于术前恢复，1例残存节段性室壁运动异常，较前减轻。另1例左心室肥厚伴扩大，室壁运动普遍性减低。经常规药物治疗，LVEF在术前未见恢复。术后4个月复查左心室室壁运动与LVEF均恢复正常。

2.3.3 cTnI升高和心电图ST-T段动态变化

6例病程中出现心电图ST-T段动态改变、cTn I升高等类似急性冠状动脉综合征表现(表2，病例3～8)。4例心电图ST段压低与T波改变；2例ST段抬高，行冠状动脉CTA 2例和冠状动脉造影1例，均未见异常。经内科治疗，6例cTnI均于3周内于术前恢复正常，2例ST段改变恢复正常，4例仍存在T波改变。

2.3.4 心律失常

30例患者在病程中有明确心律失常，14例出现1种以上心律失常。窦性心动过速22例；6例出现其他室上性心律失常，其中房性期前收缩2例，房性心动过速2例，室上性心动过速2例，交界性心律1例；7例出现室性心律失常，其中室性期前收缩6例，RonT现象1例，室性心动过速2例；左前分支传导阻滞1例；Ⅰ度房室传导阻滞2例。1例外院心电监护见尖端扭转型室性心动过速及心室颤动，查电解质正常，Holter示室性期前收缩1 585次，单源，成对58次，非阵发室性心动过速43次，最长6跳/阵，予胺碘酮及门冬氨酸钾镁治疗，复查Holter仅2次室性心动过速。

2.3.5 左心室肥厚

25例患者超声心动图符合左心室肥厚诊断，均为均匀性肥厚，其中3例出现左心室扩大。3例左心室扩大者均合并LVEF下降且术前未能纠正，其中2例术后3～4个月复查左心室室壁运动与射血分数恢复正常，左心室舒张末内径仍高于正常，左心室质量指数较前下降；1例随访中。

以有无左心室肥厚将患者分组，两组年龄、性别、BMI差异无统计学意义，左心室肥厚组日常收缩压［(152±24)mmHg比(139±23)mmHg，t= 2.397，P=0.02］、心率［(93±21)次/mm比(77± 16)次/min，t=3.484，P＜0.01］高于无肥厚组。左心室肥厚组24 h尿去甲肾上腺素［435(61～766) μg/24 h比92(36～231)μg/24 h，U=386，P＜0.01］、肾上腺素［3.51(3.01～4.53)μg/24 h比2.73(2.35～3.73)μg/24 h，U=413，P=0.01］高于非肥厚组(表3)。

表3 左心室肥厚PH/PGL患者临床比较

为了探讨儿茶酚胺有无独立于血流动力学以外的心肌毒性作用，以有无左心室肥厚将存在高血压的患者分成两组，两组间年龄、性别、BMI差异无统计学意义，高血压时间，日常收缩压、舒张压，血压表现形式(持续与阵发)差异无统计学意义。高血压左心室肥厚组心率［(93±21)次/min比(78±17)次/min，t=3.122，P＜0.01］与24 h尿去甲肾上腺素［435(61～766)μg/24 h比110(35～242)μg/24 h，U=320，P＜0.01］、肾上腺素［3.51(3.01～4.53) μg/24 h比2.88(2.32～3.89)μg/24 h，U=337，P= 0.02］高于高血压非左心室肥厚组(表4)。

表4 高血压左心室肥厚与非左心室肥厚PH/PGL患者临床比较

3 讨论

3.1 PH/PGL与血压异常

本研究78例患者中，约85%有高血压表现，其中阵发性和持续性高血压约各占一半，与既往文献报道相符［4］。多数患者常规降压药物血压控制不满意，提示对血压控制不满意的患者应除外包括PH/PGL在内的继发性高血压。

57.7患者在病程中出现收缩压＞200 mmHg和(或)舒张压＞130 mmHg高血压危象，其中9例有明确诱因，包括麻醉、术中对肿瘤的触碰、服用甲氧氯普胺及单用β受体阻滞剂。气管插管和诱导麻醉时使用的阿片类镇静药、多巴胺受体拮抗剂类止吐药和镇静药、增加交感张力的肌松药以及拟交感胺类血管活性物质均可诱发儿茶酚胺的大量释放［5］，并有术中触碰肿瘤诱发血压的剧烈波动伴血儿茶酚胺升高的报道［6］。甲氧氯普胺有拮抗多巴胺D2受体和激动4型五羟色胺受体作用，研究表明甲氧氯普胺诱发PH/PGL高血压危象作用与通过激动4型五羟色胺受体刺激儿茶酚胺释放、阻断交感神经末梢和嗜铬细胞瘤细胞膜表面对儿茶酚胺的释放起抑制作用的2型多巴胺受体有关［7-8］。分布于骨骼肌血管的β2受体有扩血管作用，拮抗部分α受体介导的缩血管作用，在未经α受体阻断情况下应用β受体阻滞剂破坏此拮抗作用导致严重高血压［9］。

传统认为大多数PH/PGL以分泌去甲肾上腺素为主，通过α肾上腺素能受体介导的缩血管作用是患者血压升高的主要机制之一。本研究中高血压患者24 h尿去甲肾上腺素有高于正常血压患者的趋势，但未达到统计学意义，提示去甲肾上腺素对PH/PGL患者血压影响的复杂性，可能的因素有: (1)持续升高的循环儿茶酚胺水平可诱导受体脱敏，从而使血压在高儿茶酚胺水平下趋向正常，以下现象支持这一观点。缺乏儿茶酚胺释放相关钙依赖受体调节通路因子表达的von Hippel-Lindau病相关PH/PGL多持续分泌儿茶酚胺，而2型多发性内分泌瘤病(MEN-2)相关的PH/PGL上述调节通路尚保留，呈阵发性分泌，von Hippel-Lindau病相关PH/ PGL与MEN-2相比虽然血去甲肾上腺素水平高，但有高血压表现的患者比例反而偏低［10］；(2)儿茶酚胺的作用模式:有研究提示循环儿茶酚胺可增加交感神经末稍儿茶酚胺的释放，在受体局部形成极高浓度，导致血压升高，而这种影响不会引起循环儿茶酚胺的升高，从而导致血压与循环儿茶酚胺相关性较弱的现象［11］。

3.2 PH/PGL相关心脏损害

6例患者在病程中出现心电图ST-T改变、cTnI升高，提示出现急性心肌损伤，需要与急性冠状动脉综合征(ACS)鉴别，冠状动脉造影有重要鉴别诊断意义，ACS者存在冠状动脉内血栓。除外合并冠心病可诊断PH/PGL心肌损害，或称儿茶酚胺心肌病，这类患者起病时常存在典型嗜铬细胞瘤症状，超声可有心脏节段性运动异常、心肌肥厚回声增强或LVEF降低，但术后可完全恢复正常。本研究中，2例行冠状动脉造影，1例行冠状动脉CTA，冠状动脉均无狭窄，所有病例经内科治疗后cTnI均恢复正常，ST段改变消失。儿茶酚胺心肌病的可能机制有儿茶酚胺诱导内皮功能障碍、冠状动脉痉挛导致心肌缺血，通过正性肌力与正性频率作用增加心肌耗氧量加重心肌损伤，通过钙超载、氧化应激、诱导凋亡、促纤维化和激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统等作用导致心肌损害［12］。

6例患者在病程中出现左心室室壁运动障碍和LVEF下降。3例经内科治疗左心室室壁运动于术前明显好转，LVEF恢复正常，此3例均无左心室扩大，均有心电图变化，其中1例合并心肌酶升高。近年PH/PGL患者中类似应激性心肌病的短期可逆心功能不全被越来越多报道，多为PH/PGL危象的一部分，认为与超大量儿茶酚胺释放有关。临床可表现为胸痛、呼吸困难、新发生的左心室功能障碍，可有肺水肿和心原性休克等急性并发症，多伴心肌酶升高，心电图ST段抬高或压低和T波倒置，冠状动脉造影结果正常或基本正常，患者多经过α受体阻滞剂、手术切除肿瘤和主动脉内球囊反搏、左心室辅助设备、体外膜肺氧合等治疗后心功能在数日至数周内好转［13-14］。本研究中另3例LVEF下降患者未能于术前恢复，其中2例已手术的患者术后3～4个月左心室室壁运动障碍和LVEF恢复正常。此3例均表现为左心室扩大，左心室肥厚，提示慢性病程。

左心室肥厚是PH/PGL患者较常见的结构异常，可表现为向心性左心室肥厚，还可表现左心室肥厚伴扩张、左心室肥厚伴流出道梗阻。虽然体外与动物体内试验均证明儿茶酚胺有致心肌肥大作用，但目前有关PH/PGL患者中血、尿儿茶酚胺与左心室肥大水平的关系尚不明确［15-17］。本研究中，比较有无左心室肥厚的高血压PH/PGL患者，两组血压水平、血压升高形式与病程相当，肥厚组尿去甲肾上腺素水平与肾上腺素水平高于无肥厚PH/PGL高血压患者，提示儿茶酚胺有独立于血压的心肌毒性作用。

本研究表明PH/PGL可引起高血压、低血压和血压剧烈波动，应尽可能避免诱因，术前积极应用α受体阻滞剂和补充容量。PH/PGL相关急性心肌损害应与急性冠状动脉综合征鉴别。PH/PGL相关心肌病异常心功能多数在术前或术后恢复正常，伴左心室扩大的左心室收缩功能减低患者在PH术前心功能不易恢复。

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A clinical study of cardiovascular manifestations of 78 pheochrom ocytoma/paraganglioma patients

Ding Li1，Fang Ligang1，Zhu Wenling1，Zeng Zhengpei2，Li Hanzhong3.
1 Department of Cardiology，Peking Union Medical College Hospital，Peking Union Medical College，Chinese Academy of Medical Sciences，Beijing 100730，China；2 Department of Endocrinology；3 Department of Urology

Objective To explore the prevalence，manifestations，clinical outcomes and etiology of cardiovascular abnormalities among pheochromocytoma/paraganglioma(PH/PGL)patients.Methods Seventy-eight PH/PGL patients receiving medical attention at Peking Union Medical College Hospital from October 2010 to April 2013 were included in the study.Clinical symptoms，blood pressure，heart rate，biomarkers of myocardial injury and heart failure，electrocardiogram，echocardiography，and levels of 24-hour urinary catecholamine of the patients were recorded and analyzed.Results (1)Of the 78 patients，66 (84.6%)were hypertensive，3(3.8%)experienced hypotensive episodes，45(57.7%)had histories indicative of cardiac injuries，including 3(3.8%)with acute left-sided heart failure episodes，6(7.7%) with concurrent evolving cardiac enzyme elevation and alteration of ECG ST-T segment，6(7.7%)with decreased left ventricular ejection fraction(LVEF)，5 of which restored during follow-up，30(38.5%)with arrhythmias，25(32.1%)with left ventricular hypertrophy.(2)Among hypertensive PH/PGL patients，levels of 24-hour urinary norepinephrine［435(61-766)μg/24 h vs.110(35-242)μg/24h，U=320，P＜0.01］and epinephrine［3.51(3.01-4.53)μg/24 h vs.2.88(2.32-3.89)μg/24h，U=337，P=0.02］were significantly higher in LV hypertrophy group than in normal geometry group，while the duration，manifestation(sustained vs.paroxysmal)and degree of blood pressure elevation did not differ between the two groups.Conclusions PH/PGL can cause multiple cardiovascular alterations.Decreased LVEF，often reversible，occurs occasionally.

Pheochromocytoma； Cardiovascular manifestation； Hypertension；Cardiomyopathies

Fang Ligang，Email:fanglgpumch@sina.com

2013-12-09)

(本文编辑:周白瑜)

10.3969/j.issn.1007-5410.2014.04.002

100730中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院心内科(丁莉、方理刚、朱文玲)，内分泌科(曾正陪)，泌尿外科(李汉忠)注:丁莉现工作单位天津医科大学总医院内分泌科

方理刚，电子信箱:fanglgpumch@sina.com