曲美他嗪治疗尿毒症合并慢性充血性心力衰竭患者40例疗效观察

蒋先洪，罗华丽

（重庆医科大学附属永川医院肾病风湿科，重庆永川402160）

慢性充血性心力衰竭是尿毒症血液透析患者最常见的并发症和最主要的死亡原因之一。目前，除了血管紧张素转化酶抑制剂、β受体阻滞剂、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂对这类患者有效外，尚无更多的比较有效的药物。曲美他嗪（trimetazidine）是一种具有心肌细胞保护作用的代谢类药物。既往研究表明曲美他嗪可以通过降低脂肪酸氧化、防止酸中毒和钙离子超载、增加三磷酸腺苷（ATP）供氧，以提高心肌细胞收缩力，防止心肌细胞损伤［1］。目前，曲美他嗪已广泛应用于冠心病、心力衰竭［2-4］、糖尿病性心肌病的治疗［5］，较少用于治疗尿毒症性心肌病的报道［6］。本研究旨在评价尿毒症合并慢性充血性心力衰竭的患者在常规治疗的基础上加用曲美他嗪治疗，6个月后评价其疗效及安全性。

1 资料与方法

1．1 一般资料 80例患者均为2011年4月至2012年4月在本院行尿毒症透析的患者，其中，男38例，女42例，年龄20～78岁，平均（41．31±10．72）岁。原发病为慢性肾小球肾炎41例，糖尿病肾病15例，梗阻性肾病9例，系统性红斑狼疮4例，多囊肾2例，慢性肾盂肾炎2例，其他7例。将患者随机分为研究组和对照组。研究组40例，其中，男23例，女17例；年龄21～71岁，平均（41．52±9．73）岁；心功能分级：Ⅱ级17例，Ⅲ级15例，Ⅳ级8例；血红蛋白平均值（105．40±10．21）g／L，透析后2 d血肌酐平均值（650．12±89．34）μmol／L。对照组40例，其中，男22例，女18例；年龄20～69岁，平均（41．84±9．41）岁；心功能分级：Ⅱ级16例，Ⅲ级17例，Ⅳ级7例；血红蛋白平均值（104．41±10．95）g／L，透析后2 d血肌酐平均值（648．32±93．12）μmol／L。两组患者在性别、年龄、病程、心功能分级、血红蛋白、血肌酐值以及原发病等方面比较差异无统计学意义（P＞0．05）。所有患者均为美国纽约心脏协会（NYHA）心功能分级为Ⅱ～Ⅳ级，心脏彩超左心室射血分数（LVEF）≤40%，所有患者血压控制在140／90 mm Hg以下，血红蛋白大于100 g／L。

1．2 排除标准 1年以内无法控制的高血压（收缩压大于180 mm Hg或舒张压大于150 mm Hg）和（或）血红蛋白经积极治疗后仍持续低于90 g／L。6个月内有卒中或短暂脑缺血发作病史，6个月内经皮腔内冠状动脉成形术者；各种感染性疾病、肿瘤患者。

1．3 试验设计 两组患者透析条件相同，均用1．4 m2聚砜膜低通透析器，平均透析3次／周、每次4 h，透析液流量500 mL／min，血流量180～260 mL／min，Kt V值大于1．2，透析间期体质量增加小于3 kg，每次透析后无明显水肿，透析器不重复使用，采用碳酸透析液；常规药物治疗有降血压、β-受体阻滞剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，使用促红细胞生成素、蔗糖铁等治疗。不使用正性肌力药物如洋地黄类药物和非洋地黄类正性肌力药物及参麦等。研究组在此基础上加用曲美他嗪（北京万生药业公司）20 mg／次，3次／d，于餐前口服，6个月为一疗程。入选前、后6个月80例入选患者均经病史、查体、心功能评定、心电图、实验室检查（血尿常规、肝肾功能、电解质、血糖、血脂）及超声心动图检查。超声心动图仪器为Hewlett-Pacard 5500型彩色多普勒超声诊断仪，探头频率1．8／3．6 MHz，患者取平卧位或左侧卧位，行常规超声心动图检查。M型超声心动图测量左室舒张末期容积（EDV）、左室收缩末期容积（ESV）、LVEF。脉冲多普勒超声测量二尖瓣口舒张早期和舒张晚期血流峰值，计算E／A值。每次患者测量3次取其平均值，详细观察和记录两组患者治疗前、后的心脏功能改善情况及超声心动图测定情况。

1．4 疗效判定 按NYHA心功能分级标准，显效：心功能进步2级或达到1级，症状、体征基本消失。有效：心功能进步1级，症状、体征有所改善。无效：心功能无明显改变或加重或死亡。

1．5 统计学处理 试验数据分析采用SAS8．2软件包进行。正态分布变量的比较采用配对t检验；非正态分布连续性变量和分类变量的比较采用符号等级s检验；二分变量采用Mc-Nemarχ2检验，以P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结 果

2．1 两组患者治疗后心功能疗效比较 见表1。

表1 两组患者疗效比较［n（%）］

2．2 两组患者治疗前、后LVEF、EDV、ESV、E／A比较 具体情况见表2。

表2 两组患者治疗前、后LVEF、EDV、ESV、E／A比较（±s）

表2 两组患者治疗前、后LVEF、EDV、ESV、E／A比较（±s）

＊：P＜0．05，与治疗前比较；＃：P＜0．05，与对照组治疗后比较。

组别 n 时间 LVEF（%） EDV（mL） ESV（mL） E／A值研究组 40治疗前32．5±7．0 163．0±19．8 94．1±17．8 0．8±0．1治疗后 41．5±7．0＊＃ 129．2±17．8＊＃ 70．2±10．2＊＃ 0．8±0．3＊＃对照组 40治疗前 33．3±7．0 161．0±21．3 94．9±16．9 0．7±0．2治疗后36．5±7．0 158．7±18．6 87．5±13．9 0．8±0．4

2．3 两组患者治疗前、后6 min步行距离比较 见表3。

表3 两组患者治疗前、后6 min步行距离比较［±s，m］

表3 两组患者治疗前、后6 min步行距离比较［±s，m］

＊：P＜0．05，与治疗前比较；＃：P＜0．05，与对照组治疗后比较。

组别 n 治疗前 治疗后研究组 40 195±20 252±21＊＃对照组 40 198±21 225±19

2．4 药物不良反应 所有患者均可耐受曲美他嗪60 mg／d，未发现不良事件发生。两组患者均完成实验，无死亡和退出病例。治疗前、后两组患者血压、心率比较差异无统计学意义（P＞0．05），实验室检查（血尿常规、肝肾功能、电解质、血糖、血脂）未出现异常改变。

3 讨 论

3．1 曲美他嗪的药理作用机制 曲美他嗪是一种新型的具有独特作用机制的抗心肌缺血药物［7］。其细胞保护作用是通过直接抑制线粒体长链3-酮酰辅酶A硫解酶（3-KAT）获得［8］，使心肌能量代谢由脂肪酸代谢转移为葡萄糖氧化。体外实验证实曲美他嗪能够迅速恢复细胞膜磷脂合成、减轻细胞内酸中毒和钙离子的超载［9］。曲美他嗪使细胞内环境平衡、保持心脏电传导和机械功能及限制细胞溶解，这些均归于对能量代谢的保护作用［10］。曲美他嗪发挥了基于优化线粒体能量代谢的心肌保护作用。徐静等［11］报道了曲美他嗪对缺氧／复氧诱导的大鼠肥大心肌细胞凋亡有抑制作用，从而保护心脏的缺血再灌注损伤。国内文献报道曲美他嗪降低血浆脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）水平，可改善慢性肾衰竭大鼠左心室重塑［12］。曲美他嗪可以明显改善缺血性心力衰竭大鼠心脏功能，且早期应用效果更加明显［13］。

3．2 曲美他嗪对治疗尿毒症合并慢性充血性心力衰竭患者疗效及安全性分析 心力衰竭是尿毒症透析患者首位死亡原因，心肌间质纤维化是尿毒症心肌病的病理基础。在尿毒症鼠中，也观察到其心肌间质增多、间质细胞和核容量增多［14］，心肌细胞肥大。曲美他嗪可能是增加了尿毒症心功能不全患者心肌的能量供给、减轻细胞内酸中毒和钙离子超载而减轻心肌纤维化和心肌细胞肥大，增加心肌细胞收缩力，改善心功能。本研究证实尿毒症合并慢性充血性心力衰竭的患者在常规治疗基础上加用曲美他嗪治疗，能有效改善临床症状，提高LVEF，减少EDV、ESV，提高E／A值。两组患者监测的临床生化指标、心率均无显著差异，证明曲美他嗪治疗尿毒症合并慢性充血性心力衰竭是安全的。

综上所述，曲美他嗪治疗尿毒症合并慢性充血性心力衰竭患者有效安全，值得进一步推广应用。

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