肺微瘤型类癌10例临床特征分析及文献复习

胡秋芳，杨小东，张 娟，黄燕花，吴立雪

（1.四川大学华西医院呼吸内科，成都610041；2.四川大学华西医院病理科，成都610041；

3.乐山职业技术学院，四川乐山614000）

肺微瘤型类癌（pulmonary carcinoid tumourlets）是肺神经内分泌细胞（pulmonary neuroendocrine cells，PNECs）增生后突破气道黏膜上皮基膜形成的纤维化结节（直径小于5 mm）［1］。该病多为手术或尸体解剖标本偶然发现，被认为是很罕见的疾病［2］。本文拟分析10例肺微瘤型类癌的临床资料并结合文献复习探讨其临床特点、病理特征及病因学。

1 资料与方法

1.1 一般资料1976年4月至2013年10月经门诊病理确诊的肺类癌患者共58例，四川大学华西医院患者共38例，肺微瘤型类癌10例，占同期住院肺类癌患者的26.3%（10／38），原发性肺恶性肿瘤患者的0.7‰（10／15055）。男3例，女7例，发病年龄28～79 岁，中位年龄49.5 岁。首发症状为咳嗽、咳痰3例，反复咯血5例、呼吸困难1例，体检发现1例。病程1～84 个月，中位病程12 个月。病变部位居左肺叶者8例（其中6例位于左肺下叶，1例位于左肺上叶，1例左肺具体位置不详），居右肺叶者2例（分别为右肺中叶及下叶）。10例患者临床资料详见表1。

1.2 方法 回顾性分析患者临床资料包括性别、年龄、病程、影像学资料、病理检查及治疗。在Pubmed数据库中按字段"carcinoid tumorlet OR tumorlet OR pulmonary carcinoid tumourlets OR pulmonary tumorlets"检 索2014年1月 前 的 文献；在Google、万方及CNKI 数据库中按字段“肺微瘤型类癌”进行检索。阅读整理文献并统计与该病相关的研究。

2 结 果

2.1 临床表现 本组研究中年女性发病居多，临床症状不典型，主要以咳嗽、咳痰、呼吸困难及咯血为主，早期诊断为慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张或肺结核。1例为体检时发现肺腺癌，术后病检组织中偶然发现微瘤型类癌。病变部位以左肺叶居多，所有患者无类癌综合征、淋巴结转移及远处转移。文献检索结果提示，Pubmed 中共收录该病的文献共163 篇，万方及CNKI 中文数据库中有关该病的文献共4 篇，进一步整理出具有临床资料统计的共269例，加上本组研究共279例（具体见表2）。从表2可见，微瘤型类癌最常见于支气管扩张（占30.1%），其 次 是 尸 检 标 本（占25.4%）；合 并 肿 瘤 疾 病 占21.6%，其 中 乳 腺 癌 占8.6%，肺 类 癌 占7.2%，肺 腺 癌 占2.9%，其他肿瘤如结外边缘区B细胞淋巴瘤（MALT型）、石蜡瘤、肺错构瘤及肺瘢痕癌等占2.9%；类癌综合征占3.9%；慢支炎、肺气肿、COPD及哮喘占3.2%；肺隔离症占1.8%；肺结核及肺脓肿少见，分别占1.4%，0.4%；其他罕见的合并症如肺中叶综合征、POEMS 综合征、坏死性结节病样肉芽肿病及非典型分枝杆菌病共占1.4%；8.6%的患者无肺部基础疾病。该病很少发生淋巴结转移，目前共有6例报道淋巴结转移，所有报道均无远处转移。患者发病年龄4～79 岁，中位年龄为55.5 岁，男∶女为12∶59，只有伴肺隔离症及淋巴结转移的患者中男性比例大于女性。

表1 10例肺微瘤型类癌患者临床资料

表2 肺微瘤型类癌的国内外研究统计

续表2 肺微瘤型类癌的国内外研究统计

2.2 病理组织学特点10例患者术后组织经常规取材、脱水、石蜡包埋切片后行病理及免疫组织化学检查。9例患者病灶周围均显示有慢性炎症或肺间质纤维化增生，支气管或细支气管呈囊状、柱状扩张，例3、4、7、10 肺组织严重毁损。例3 部分细支气管分支分布异常；间质纤维组织增生伴慢性炎症细胞浸润，泡沫细胞聚集，部分肺泡腔实变、机化（图1A）。例4 病灶支气管扩张，周围可见平滑肌组织，软骨缺如，周围肺组织慢性炎，伴纤维组织增生及畸形（图1B）。例7 肺实质内至胸膜下支气管扩张，灶性鳞化，周围纤维组织增生，肺泡腔及间质内灶性出血，肺泡上皮细胞增生，部分肺泡间隔断裂，肺泡融合，肺泡壁纤维组织增生伴淋巴细胞、浆细胞浸润。肺实质及扩张支气管旁见中等大小细胞聚集成巢，部分区域脉管内可见癌栓（图1C）。例10 肿瘤细胞呈多灶性分布，左下肺支气管有扩张和慢性炎症改变，灶性区细支气管有增生，肺组织有囊腔形成，其内可见许多坏死组织，出血、胆固醇结晶及钙化，囊腔壁纤维性增厚伴有钙化并见一些淋巴细胞浸润。10例患者免疫组化检查结果提示Syn、Cg A及CD56 阳性，部分病例NSE、EMA、PCK及TTF-1 阳性，Ki-67 低表达或阳性率中于5%，见表3、图1D～G。

表3 10例肺微瘤型类癌患者病理免疫组化检查

图1 肺组织病理切片

2.3 治疗10例患者均行手术切除治疗，其中2例行肺叶切除＋淋巴结清扫术，5例行肺叶切除＋胸膜烙断术，3例行单纯肺叶切除术，所有患者均未发现淋巴结转移。术中发现6例患者存在肺发育不良，以左肺叶居多，其中1例合并罕见的肺隔离症。所有患者手术顺利，术后随访5～80 个月，8例无复发，其余2例失访。

3 讨 论

肺微瘤型类癌与弥散性特发性肺神经内分泌细胞增生（diffuse idiopathic pulmonary neuroendocrine cell hyperplasia，DIPNECH）及典型类癌（typical carcinoid，TC）是PNECs 增生后在不同阶段的病理组织学表现，按照最新版的WHO肺肿瘤组织学分类，将DIPNECH定为微瘤型类癌和类癌的癌前病变，可见三者具有一定的相关性及连续性［3］。研究发现，在健康成人支气管上皮细胞内含有少量的PNECs，其增生可能是气道慢性炎性反应的结果［4］。将局限于气道黏膜上皮基底膜的弥散性增生的PNECs 定义为DIPNECH。当增生的PNECs数量增多，突破上皮基膜发展成明显纤维化结节，结节直径小于5 mm时诊断为微瘤型类癌，若结节直径大于或等于5 mm时诊断为类癌。1955年Whitwell 首次用“carcinoid tumourlet”来描述肺微瘤型类癌。镜下瘤细胞大小较一致，核圆形、卵圆形或短梭形，细胞质较少，核深染或呈细颗粒状，核仁不明显，瘤细胞常形成多灶性细胞巢或小圆形结节，细胞无异型性，核分裂象少见，未见坏死。本组患者病理研究也具有以上特点，其中病灶处结节最小直径小于1 mm，最大直径约4 mm。微瘤型类癌因其病理特征同典型类癌相似，被认为可能是TC发生的早期阶段。在DIPNECH患者病理标本中常发现微瘤型类癌或典型类癌，据统计有40%伴随类癌，70%伴随微瘤型类癌［5］。由此可见，DIPNECH、微瘤型类癌与TC在形成方面具有一定的联系，但部分增生的PNECs 不一定会发展成类癌。这种增生的PNECs 是适应性反应还是一种癌前病变，其演变为DIPNECH、微瘤型类癌或TC 所需要的时间、百分比及具体机制有待进一步研究。

微瘤型类癌临床发病率低，起病隐匿，病程缓慢，女性好发，特别是伴DIPNECH的中年或非吸烟的女性［3，6］。本组患者中年女性居多，男女比例为3∶7，与报道相符。大多数微瘤型类癌患者与TC 相似，缺乏特异性临床表现，主要症状与其伴随的肺部疾病密切相关。当增生的PNECs 造成气道狭窄、阻塞并发炎性反应时，患者可表现为咳嗽、咳痰、气促、咯血或缓慢进行性呼吸困难，肺功能检查提示为不可逆的气流阻塞，影像学检查常表现为肺部炎症、支气管壁增厚或支气管扩张［3，7-8］。由于病灶体积小，纤维支气管镜及刷片很难发现，因此临床医师极易漏诊或误诊，直至肺组织严重损伤经手术后才发现。本组患者术前有4例诊断为慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病，1例误诊为肺结核，7例诊断为支气管扩张，2例为病理检查提示支气管扩张。本组患者术前均未诊断出微瘤型类癌，可能是对本病认识不足造成。此外，本病还可表现为类癌综合征如异位ACTH综合征，面部潮红、皮肤色素沉着、低钾血症及肌无力等。也有部分患者无任何临床症状，因影像学检查偶然发现。

微瘤型类癌在X线、CT影像学检查中主要表现为单个或多个结节样阴影，分布于一个或多个肺叶［3，9-11］。在支气管扩张的患者中常表现为扩张的支气管周围见结节样改变、低密度囊状团块或囊性病变进行性增大［12］。文献报道有肺部结节病史8年的，也有X线提示肺部3 c m结节病变长达22年的［8，13］。本组7例患者 术前CT检查 提 示 支 气 管 扩 张，但 均 未给出该病诊断，可见微瘤型类癌影像学检查极易漏诊或误诊，因此对临床上出现支气管扩张或伴有囊肿样病变者，建议行薄层高分辨增强CT检查，仔细排除是否有肺内结节样病变，并注意与感染、炎症、恶性肿瘤肺转移等鉴别，从而提高该病的检出率。

目前有关该病发病机制的研究存在分歧，大多数学者认为微瘤型类癌的形成与肺内慢性炎性反应、间质纤维化所造成的组织损伤及瘢痕所导致的缺氧有关［14］。本组研究与文献报道相符，镜下均显示不同程度的慢性炎性细胞浸润，且病灶处增生的PNECs 越多，其肺组织结构的破坏也越严重（如例3、4、7、10）。相反有学者认为气道炎症或肺纤维化病变并非微瘤型类癌形成的必要条件，瘤细胞表达或旁分泌释放的5-羟色胺、P 物质、蛙皮素、降钙素、血管内皮生长因子及胃泌素等多肽类物质反而引起呼吸道疾病的发生［11，15-17］。本次文献统计中8.6%的微瘤型类癌患者无肺部基础疾病。由此可见，微瘤型类癌的形成可能有其他分子机制参与。研究表明位于染色体11q13 上的多发性内分泌肿瘤1（MEN1）基因被认为是神经内分泌肿瘤中经常突变的肿瘤抑制基因，INT-2等位基因的失衡可能与微瘤型类癌的形成有关［18］。也有学者认为乳腺癌和支气管扩张可能共同促使微瘤型类癌的形成，而肺隔离症可能是微瘤型类癌形成的第2 促发因素［19］。另据报道长期居住在高海拔地区会造成PNECs的过度增生直至微瘤型类癌的形成［3，17］。本组患者术中发现6例存在肺发育不良，其中例4 为罕见的微瘤型类癌合并叶内型肺隔离症。可见，肺微瘤型类癌的形成可能与肺组织的先天发育不良有关。

肺微瘤型类癌的确诊主要靠病理免疫组织化学检查，特征性标记物包括嗜铬粒蛋白A、突触素和CD56。其治疗方案与TC 相似，首选外科手术切除［20］，文献报道1例由肺微瘤型类癌造成闭塞性细支气管炎的患者成功进行了单肺移植治疗［21］。该病很少发生淋巴结转移，单纯病变不建议行淋巴结清扫术，但如合并其他肿瘤病变时，具体术式应根据病理检查最终决策。本病术后无需化疗、放疗，预后较好，有报道5年生存率可高达100%［2，22］，术后8～12年随访无复发，属于良性的周围型类癌［23］。总之，肺微瘤型类癌最常见于支气管扩张，临床上对于支气管扩张的中年女性患者，尤其是药物及介入治疗效果不佳，胸部影像学检查提示有气道阻塞、炎性反应及肺组织毁损者一定要提高警惕，行高分辨薄层重建半肺窗检查，注意有无肺内结节样病灶，早期发现并行手术切除治疗可以预防该病的发展。

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