磁共振成像在肝纤维化诊断及分期中的应用进展

刘丹琳综述，萧勇审校（.重庆市沙坪坝区中医院放射科，重庆400030；.重庆市中医院放射科，重庆4000）

磁共振成像在肝纤维化诊断及分期中的应用进展

刘丹琳1综述，萧勇2审校（1.重庆市沙坪坝区中医院放射科，重庆400030；2.重庆市中医院放射科，重庆400011）

肝硬化/诊断；磁共振成像；弹性成像技术；综述

肝纤维化是各种慢性肝病进入肝硬化阶段的必经过程，是指在各种致病因素的长期作用下，肝细胞发生变性、坏死，肝内结缔组织过度增生，促使肝纤维的生成和降解发生失衡，肝内细胞外基质在肝内弥散性沉积而出现的一系列病理、生理过程[1]。引起肝纤维化的病因很多，在中国，病毒性肝炎是引起肝纤维化的主要病因。国际上最常采用METAVIR分级法将肝纤维化按照由轻到重的顺序分为5期，F0期指没有纤维化；F1期指门静脉周围纤维化，但周围无隔膜形成；F2期指门静脉周围开始纤维化，可见少量隔膜形成；F3期指广泛隔膜形成，但无肝硬化形成；F4期指早期肝硬化。有研究表明，F1及F2期肝纤维化是可以逆转的，F3期部分可逆转，而F4期肝硬化则不可逆[2]，因此，肝纤维化的早发现、早诊断及早治疗对改善及提高患者的生活质量和延长患者生命具有重要意义。

目前，对肝纤维化的诊断及分级主要依靠肝穿刺活检病理检查，被看做是肝脏纤维化诊断和分期的“金标准”，是目前其他检查手段无可替代的一项检查。然而，由于肝穿刺活检病理检查是有创的检查方法，且受到诸多因素影响，如穿刺的盲目性、取材的局限性以及肝内病变分布的不均一性等，导致其具有一定误差。由于其具有有创性，很难被大多数患者所接受，也不适用于重复检查及长期随访。因此，临床上迫切需要一种具有无创的、适于重复检查并长期随访的检查方法。磁共振成像（MRI）由于具有无辐射、无损伤及较高的软组织分辨率，已越来越多地用于肝病的临床研究。而MRI在肝纤维化中的研究已成为近年来的热点，其中以扩散加权成像（DWI）、基于血氧水平依赖的磁共振成像（BOLDMRI）、磁共振弹性成像（MRE）为突出，作者通过查阅近几年国内外文献，对MRI在肝纤维化诊断和分期中的进展作一综述。

1 DWI

1.1 DWI的成像原理Stejskai和Tanner于1965年首次提出DWI的概念，但却直到20世纪90年代DWI才开始应用于临床。DWI是通过图像显示技术并施加特殊的MRI序列观察活体组织细胞内外水分子的跨膜运动，即水分子扩散运动改变所致信号变化，其在腹部炎症和肿瘤评价方面的应用近年来日趋广泛[3]。DWI是目前唯一能在活体组织上对水分子进行测量和成像的无创技术，并能反映人体组织的空间组成信息和病理生理状态下各组织之间的水分子交换的功能状况。

目前，DWI常规使用的成像技术是对称性地在自旋回波序列180°脉冲的两侧各施加一个长度、幅度和位置均相等的扩散敏感梯度脉冲；在保持其他各种参数不变的情况下，将使用扩散敏感梯度脉冲的图像与不使用扩散敏感梯度脉冲的图像进行相减，由此可得到由于扩散运动引起的信号下降成分，即扩散加权图。DWI序列对水分子扩散运动的敏感度由扩散敏感梯度脉冲的强度、持续时间及两个扩散敏感梯度场持续间隔时间决定。在临床应用中，常使用扩散敏感系数（b，单位：s/mm2）表示。b值越大，其对水分子扩散运动越敏感。但在活体组织上，DWI信号除受水分子扩散的影响外，还受诸多生理因素的影响，如呼吸、心率、灌注等，所以，常用表观扩散系数（ADC）描述活体水分子的扩散能力。且随着b值的增大，ADC值则降低。目前认为，b值越大，越能更真实地反映活体组织内的水分子弥散特性，ADC值就更稳定和更接近真实D值（扩散系数）；b值越小，其受组织微循环灌注的影响就越大；但b值越大，所需的回波时间（TE）较长，而肝脏的T2弛豫时间较短，长TE对肝脏T2权重影响太大，导致信号强度降低，也将影响图像质量而不适于诊断，因此，合适的b值选择对DWI极其重要。

1.2 DWI在肝纤维化诊断及分期中的应用

1.2.1 b值的选取有学者研究认为，肝纤维化时，DWI中b值范围在400～800 s/mm2时，图像质量和信噪比（SNR）最佳，更能真实地反映肝脏水分子弥散运动情况[3]。

1.2.2 ADC值与肝纤维化的关系肝脏发生纤维化时，细胞外的胶原纤维、黏多糖和蛋白聚糖可抑制水分子的弥散，因而肝脏的ADC值较正常者低。Bakan等[4]发现，随着肝纤维化级别增高，ADC值反而下降，这与Lewin等[5]发现的F0-F1-F2的ADC值较F3-F4的ADC值低的结果相一致。但Bakan等[4]认为，F0和F1、F1和F2之间肝纤维化的平均ADC值比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。因此，ADC值测量可用于中晚期肝纤维化的诊断和分期，而不适用于早期。

根据一项Meta分析结果[6]，使用ADC值区别各期肝纤维化的能力是有限的，这是由于扫描仪器、b值的数据和扫描参数的不同，同时，血液的流动还可造成活化的非布朗运动，出现假扩散效应；引起肝纤维化时ADC值降低的原因可能为水分子弥散能力减弱、血液灌注减少或二者同时作用的结果。Chow等[7]认为，肝纤维化时，水分子的弥散和血液微循环同时引起了ADC值的改变；在肝纤维化进程中，真实扩散系数（DT）和假扩散系数（DP）的降低分别源于弥散和灌注的改变；其认为采用基于体素不相干运动（IVIM）的DWI可以作为肝纤维化诊断和分期的一种有价值和强有力的检查手段。Yoon等[8]研究表明，DP在区别大于或等于F2期以上的肝纤维化优于ADC值。

在腹部DWI中，由于脾脏和肾脏处于相对固定的位置和有稳定的ADC值而被选择为成像的参考器官[9-10]。Richard等[9]研究认为，将脾脏作为参考器官去校正ADC值能降低ADC值的变异并提高肝纤维化诊断的准确性。张冬艳等[11]在对39例肝纤维化患者和15例志愿者行DWI检查时，以测量肝脾ADC比值来评价肝纤维化程度，结果发现，肝脾ADC比值在小b值（b=200 s/mm2或400 s/mm2）时与肝纤维化分期无相关性，而与中度以上的肝纤维化呈负相关，而且b=800 s/mm2时相关性最强。因此，肝脾ADC比值可用于以上肝纤维化的评价。这是由于在肝纤维化时，脾髓质增生、充血甚至纤维化，脾组织学和微灌注的改变可能是导致脾DWI参数变化的原因。但Hong等[12]研究认为，采用多个b值分别为0、200、400、600、800 s/mm2来预测肝纤维化时，选择b= 600 s/mm2，以肝与肾皮质的ADC比值来评价肝纤维化，其准确性优于以肝与脾ADC比值对肝纤维化的评价和分期。这也为肝纤维化的评价和分期提供了新思路，同时，新的参考器官也在研究中，如肝与腰大肌的ADC比值、肝与脑脊液的ADC比值。

综上所述，DWI在肝纤维化的诊断和分期方面有巨大潜力，尤其是ADC值的测量，但其在评估早期肝纤维化方面仍不够准确，并不能代替肝穿刺活检[13]，其可能受到磁场强度、b值和患者身体状态的影响，同时，铁的沉积、脂肪的浸润也会影响ADC值在肝纤维化中的应用[14]。

2 BOLD-MRI

2.1 BOLD-MRI的基本原理BOLD-MRI依赖局部组织的氧合水平的变化，其利用脱氧血红蛋白为内源性对比剂来反映血氧含量、血流及血容量的综合改变，进而反映组织结构和功能的改变。目前研究已证实，肝脏存在BOLD效应，提示其在诊断肝脏疾病中拥有潜在的临床应用价值。有研究表明，肝纤维化时血流动力学将发生变化，肝门静脉供血减少并通过门体分流绕过肝脏实质，肝动脉血流则逐渐增多以减弱对门静脉血流减少的影响，尽量维持肝脏的氧气供应及其功能完整[15]。但是，肝动脉的缓冲容量仅为门静脉血流减少量的50%～60%。在发生肝纤维化时，肝组织即存在缺氧和微循环障碍；随着纤维化的进展，肝动脉的缓冲作用逐渐减弱，微循环障碍逐渐加重，肝实质血氧含量减低逐渐明显，进而顺磁性脱氧血红蛋白（dHbg）增多、引起局部体素的磁敏感性改变逐渐显著，相应的BOLD-MRI中肝组织信号变化逐渐显著。

机体约20%的铁贮存在肝脏，肝脏发生病变时铁的代谢受到影响。同时，铁的聚集可进一步刺激肝脏合成胶原，加快了肝硬化的进程，同时还影响肝炎的治疗效果。动物实验研究表明，铁可直接促进胶原合成，肝脏铁过载与肝纤维化严重程度明显相关。而MRI是目前唯一能够在活体对铁含量进行定量的技术，因此，可以通过测量肝组织的平均R2*值（1/T2*）来预测肝脏的血氧含量及相应的肝纤维化程度，其中R2*为有效横向弛豫时间T2*的倒数，即R2*=1/T2*，其测量采用多回波的梯度回波序列。国外应用BOLD-MRI来评价肝纤维化的初步实验研究及临床研究已初见报道，肯定了其在肝纤维化诊断和分期中的巨大潜力。

2.2 BOLD-MRI在肝纤维化诊断及分期中的应用目前，采用BOLD-MRI的R2*平均值用于肝纤维化的诊断和分期主要集中在动物实验阶段。杨超等[16]进行的兔纤维化模型的BOLD-MRI研究表明，R2*值随着肝纤维化分期的增大而增大，同时也反映了肝脏血氧含量的变化及肝纤维化的严重程度，但对诊断早期肝纤维化和进行肝纤维化分级分期并不敏感。张兰等[17]对8例健康志愿者和36例经肝穿刺证实肝纤维化患者行BOLD-MRI、重建R2*map并测算肝脏平均R2*值时发现，平均R2*值预测早期肝纤维化的能力优于对中、重度肝纤维化的预测，从另一角度说明其能较好地区别有无肝纤维化。

有研究表明，35%～78%的终末期肝硬化存在铁沉积，肝脏铁过载与肝纤维化严重程度明显相关[18]。肝脏铁沉积程度与肝纤维化程度及其R2*值的增加存在一定程度的一致性，但其对肝纤维化的BOLD信号和R2*值的影响尚不能定量，因此，利用R2*值来进行肝纤维化的诊断和分期存在一定的局限性。有研究表明，通过刺激改变肝脏的血氧含量，并测量刺激前后肝脏的BOLD信号或R2*值的变化量即ΔR2*值可消除这一影响[19]。张兰等[17]进行的氧气激励的BOLD-MRI的ΔR2*评估鼠肝纤维化的初步实验研究表明，ΔR2*值能消除铁对BOLD信号和R2*值的影响，ΔR2*值在诊断和区分轻中度（相当于大于或等于F1期）以上的肝纤维化有较高的敏感性，其临床潜在应用价值不可估量。

3 MRE

3.1 MRE的基本原理MRE是利用磁共振技术检测体内组织在剪切波作用下产生的质点位移（在垂直波传播路径上的周期位移），其位移的大小与质点的弹性或硬度有关，并通过运动敏感梯度序列扫描获得反映质点运动情况的图像，通过对图像数据进行运算处理，获得反映组织内部的弹性系数空间分布图，即弹性图[20]。MRE是一种无创测量组织弹性或硬度的新成像技术，也是一种机械化、定量化的触诊手段，具有客观、分辨率高和不受诊断部位限制等优点，被称为“影像触诊”。但在实际运用中为获取更高空间分辨率，常需要提高发射频率，而这是以牺牲组织中的传播距离为代价，是目前MRE应用的局限。

有研究发现，肝纤维化时肝脏的剪切弹性模量和剪切黏性增高；随着肝纤维化等级的增加，肝硬度也随之逐渐增加。因此，与传统影像学相比，MRE在评价肝纤维化方面有着特殊的优势。B Binkovitz等[18]研究表明，MRE可用于肝纤维化的诊断和分期。

3.2 MRE在肝纤维化诊断及分期中的应用众所周知，弹性是人体组织很重要的一种物理特性。人体不同组织的弹性不同，同一组织在不同生理状态下的弹性模量往往也不同，同一病变组织和正常组织的弹性模量也具有很大的差异，因此，可通过检测组织的弹性特征来诊断疾病[20]。肝纤维化时，肝脏的硬度增加，由于正常肝组织具有均质性的特点，而局部或弥漫性肝病能显著引起肝组织弹性的不均匀性，这为MRE在肝脏疾病诊断方面的应用提供了有利条件[20]。

研究表明，MRE在区别F2期以上（含F2期）肝纤维化的敏感性为86%～100%、特异性为85%～100%、准确性为94%～99%，其阳性预测值范围为97%～100%，这些研究所报告的受试者工作特征（ROC）曲线的截断值为2.5～4.9 kPa，大多数都超过3 kPa；其区别肝硬化的敏感性为100%、特异性为86%～100%、准确性为98%～100%，ROC曲线的截断值为4.13 kPa[21-23]。总之，MRE在区别中度以上肝纤维化中有很高的阳性预测值，对排除肝硬化有很高的阴性预测值，对评价F0～F1、F1～F2期肝纤维化的能力不大，还需进一步研究。因此，MRE能更好地用于中度以上肝纤维化的诊断和分期，但目前其研究主要处于起步阶段，相关文献报道较少，需要大样本的临床研究，并且图像质量需要提高，同时其存在高耗时和高成本的问题。

4 结语

DWI、BOLD-MRI和MRE均能很好地用于中度以上肝纤维化的诊断和分期，有望替代肝穿刺活检，其中，BOLD-MRI现已被认为对早期肝纤维化的诊断和分期较敏感，但目前各检查方法离临床应用还有很长的路，主要有以下几点原因：（1）各检查研究样本量少；（2）由于研究者使用的仪器不同，则使用的扫描参数不同，得出的结论有很大差异；（3）研究者研究时常排除了其他因素的影响，如铁的沉积、脂肪浸润等。随着科技的不断发展，MRI各种检查方法将会得到更好的优化，最终替代肝穿刺活检，用于肝纤维化的诊断和分期。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2014.11.029

A

1009-5519（2014）11-1669-03

2014-04-04）

刘丹琳（1975-），女，四川通江人，主治医师，主要从事医学影像工作；E-mail：414253147@qq.com。