功能性消化不良发病机制研究进展

雒芳综述，刘纯伦审校（重庆医科大学附属第一医院消化科，重庆400016）

功能性消化不良发病机制研究进展

雒芳综述，刘纯伦审校（重庆医科大学附属第一医院消化科，重庆400016）

胃排空；消化不良/病理生理学；消化不良/病因学；胃容受性；综述

功能性消化不良（functional dyspepsia，FD）是一种临床上常见的功能性胃肠疾病。根据2006年罗马委员会制定的罗马Ⅲ标准，FD定义为来源于胃及十二指肠区域的症状（包括餐后上腹饱胀不适、早饱、上腹疼痛及烧灼感等），同时排除可以引起以上症状的器质性及代谢性疾病，在诊断前上述症状出现至少6个月，近3个月有上述症状反复发作。依据罗马Ⅲ标准，FD分为餐后不适综合征（postprandial distresssyndrome，PDS）和上腹疼痛综合征（epigastric pain syndrome，EPS），具有发病率高、慢性及复发性等特点。患者不断求医，导致其生活质量下降及医疗费用增加。目前，FD发病机制尚不清楚，但近年来有关FD发病机制的报道越来越多，取得了重大进展。多数学者认为，FD是一种异质性疾病，不同患者的发病机制存在一定差异，但主要与胃肠运动异常、胃感觉异常、胃酸分泌、幽门螺杆菌（helicobacter pylori，Hp）感染、社会心理因素等有关。胃肠运动及感觉异常可直接导致FD患者出现症状，而其他各种因素可通过调节胃肠道运动及感觉而起作用，这些因素可以独立存在，也可相互影响而导致上述症状出现。

1 胃肠道动力异常

1.1 胃排空异常胃排空是食物由胃到十二指肠的过程，其基础在于胃电活动及电-机械收缩耦联。当食物到达胃内通过迷走-迷走反射及壁内神经丛反射使胃平滑肌细胞间的Cajal细胞产生的慢波去极化达到阈电位，产生动作电位，引起胃平滑肌收缩，进而引起胃有节律地蠕动，同时，在胃窦及十二指肠的协调运动下，胃内容物顺利通过幽门到达十二指肠。当胃电-机械失耦联、胃窦及十二指肠不协调运动时，可导致胃排空延迟或加速。

胃排空延迟是FD重要发病机制之一。有资料显示，30%～80%FD患者存在胃排空延迟，且固体排空延迟较液体排空延迟常见，约40%FD患者进食固体后出现胃排空延迟[1]。Talley等[2]早期研究结果显示，FD症状与胃排空延迟未见明显相关性。随着研究的不断深入，越来越多的研究发现，早饱、恶心、呕吐、上腹饱胀等症状与胃排空延迟有一定关系。近年来研究表明，胃超微结构的改变、胃电活动紊乱可能是FD胃排空延迟的原因[3-4]。动物实验研究发现，FD大鼠胃Cajal细胞形态异常，与胃平滑肌细胞间的缝隙连接松弛、平滑肌细胞形态异常、平滑肌细胞间缝隙连接松弛有关，提示胃超微结构的异常可能是胃动力减慢的原因[3]。虽然Koch等[5]的早期研究显示，胃电活动与胃排空之间无明显相关性，但随着对胃电活动及胃运动功能研究的深入，发现胃电活动异常可能导致胃排空延迟。徐彰等[4]研究显示，胃排空延迟与胃慢波失耦联呈负相关，提示胃电活动异常可能是FD患者胃排空延迟的原因。刘纯伦等[6]在前期小样本研究中，采用同步观察促动力药对FD患者胃电及胃阻抗的影响，发现促动力药可显著改善胃电，但反映胃蠕动的胃动力参数未发生显著变化。因此，有必要开展大样本、符合循证医学要求的临床研究，从临床症状与胃电、胃动力的相互关系角度深入探讨FD的发病机制。

近年来研究发现，少部分FD患者存在胃排空加速。Kusano等[7]研究发现，部分PDS患者在进食后的早期阶段存在胃排空加速，导致患者出现消化不良症状。Bharucha等[8]研究发现，部分有胃排空加速的FD患者存在胃收缩性增强。目前关于FD与胃排空加速的报道较少，少部分FD患者胃排空加速机制尚不清楚，有待进一步深入研究。

1.2 胃容受性受损容受性舒张是指吞咽食物时食团刺激咽和食管处的感受器，通过迷走神经反射引起近端胃的舒张，以容纳食物的过程。胃的容受性舒张通过迷走-迷走神经反射调节，其中起介导作用的是血管活性肠肽或一氧化氮（nitro oxide，NO），NO是由分布于胃肠道肌间神经丛的氮能神经元[含一氧化氮合酶（NOS）的神经元]产生，可抑制胃肠平滑肌收缩，降低近端胃的张力。迷走-迷走反射中的任一环节出现异常均可导致胃容受性舒张受损。

部分FD患者存在近端胃容受性舒张受损，从而引起消化不良症状，尤其是早饱症状。Tack等[9]研究发现，90%胃容受性受损FD患者存在早饱症状，可能提示近端胃容受性受损。早期动物研究发现，胃肠道感染后引起的胃肠道功能障碍与氮能神经元损害有一定关系[10]。Tack等[11]研究结果显示，胃肠道感染后的FD患者的胃容受性受损发生率显著高于无胃肠道感染史的FD患者，该类患者的胃容受性受损可能是氮能神经元功能紊乱所致。Matsumoto等[12]研究表明，通过提高神经源性NOS表达及NO生成可增强FD患者胃适应性松弛。氮能神经元受损及NO减少可能是FD患者胃容受性受损的原因。近年来有报道，老鼠胃肌间神经丛能抑制运动神经元中辣椒素受体2（transient receptor potential vanilloid 2，TRPV2）表达，在胃底容受性松弛中起一定作用[13]。Mihara等[13]通过动物实验发现，TRPV2激活剂可以提高胃适应性松弛和促进胃排空，提示TRPV2激活剂有可能成为有胃适应性受损FD患者的一种有效治疗药物，但TRPV2在有胃容受性受损FD患者中的作用尚不清楚，其激活剂能否作为FD患者的治疗方法还有待进一步研究。

2 胃的高敏感性

内脏高敏感性是FD重要的发病机制之一，主要表现为胃肠道对化学性刺激或机械性扩张的阈值降低。例如对温度感觉过敏、酸高敏、近端胃对机械扩张的敏感性增加等。内脏高敏感性可能与餐后上腹痛、体质量下降、嗳气症状有关，但具体机制仍未阐明，可能与外周感受器、传入神经及中枢整合异常有关。

TRPV1是广泛分布于胃黏膜肌层、肠丛的内脏感觉传入和迷走神经传入系统的内脏感觉神经元，其在功能性胃肠疾病及与其相关的内脏高敏感中有着重要作用。有资料显示，FD患者在服用辣椒素胶囊后出现的上消化道症状评分明显高于口服安慰剂的患者，且高于非功能性消化不良患者[14]。TPRV1通路不仅在化学感受方面起重要作用，还在机械感受中起一定作用。Bielefeldt等[15]在早期动物实验中发现，TRPV1在胃食管机械感觉传入中起重要作用。Li等[16]的实验发现，FD患者口服辣椒素胶囊后达到疼痛的剂量明显小于健康对照组，表明TRPV1在FD患者中表达增强，可能与胃的高敏感性有关。抑制TRPV1表达能否改变FD患者胃的高敏感性尚不清楚，有待深入研究。

近年来研究发现，中枢高敏感性可能在部分FD患者发病机制中起重要作用[17-19]。万坚等[17]采用功能性磁共振成像方法发现FD患者的中枢边缘系统（主要为岛叶、前扣带回）以及颞叶、小脑、枕叶等脑区较健康对照者异常兴奋活跃，导致内脏敏感性增高，但FD亚型之间无明显差异。最近Li等[16]报道，躯体高敏感性的FD患者存在中枢高敏感性，大多数存在躯体高敏感性的FD患者同时存在内脏高敏感性，较强烈的内脏敏感性可能引起躯体高敏感，提示身体某一部位组织损伤可引起中枢高敏感性。动物实验发现，老鼠在新生期时的胃肠道损害可导致成年后胃敏感性增加[18]。李为光等[19]研究表明，胃肠道感染后的FD患者肠嗜铬细胞在胃黏膜末梢神经纤维周围大量聚集，同时释放5-羟色胺，其作用于传入神经纤维上的受体，导致神经冲动发放增加，从而引起内脏敏感性增加。

3 胃酸

临床上抑酸治疗是治疗消化不良患者的重要手段，其可使部分FD患者的症状有所缓解，故多数学者认为胃酸分泌异常可能参与FD的发病[20-23]。Oshima等[20]进行的酸灌注实验表明，FD患者出现消化不良症状的严重程度明显高于健康对照组，提示对酸的高敏感性是导致FD患者出现症状的重要机制。然而，这些症状的出现可能并不是酸直接引起的，而是通过酸刺激到食管或者十二指肠黏膜导致胃肠功能异常（比如胃容受性受损、胃排空延迟、胃高敏感性等），从而出现各种消化不良症状。Lee等[21]研究发现，在健康志愿者中，十二指肠的酸暴露可引起进食后胃容受性舒张减弱。Keto等[22]通过建立大鼠模型评估内源性高胃酸分泌对胃排空及胃扩张引起疼痛的反应，给予五肽胃泌素的老鼠模型组与给予盐水对照组比较，前者胃排空明显延迟，且对胃扩张引起的疼痛反应程度较重，但给予抑酸治疗并不能改善胃排空，甚至导致胃排空延迟。Kamiya等[23]研究发现，使用抑酸药物治疗后FD患者的胃排空参数无明显改变。说明胃酸分泌增多导致出现消化不良症状的潜在机制，以及与胃运动和感觉功能的相互关系需要更深入的研究证实。

4 Hp感染

近年来研究发现，部分FD患者存在Hp感染，Hp感染可能参与FD发病，是FD的发病机制之一，可能通过影响胃蠕动、胃敏感性、胃酸分泌等起作用。有研究发现Hp阳性FD患者的胃酸分泌明显高于Hp阴性的患者。Mirbagheri等[24]研究显示，存在Hp感染的FD患者胃、十二指肠组织有微观结构的改变，其损伤程度越重，FD症状评分越严重。另一方面，一些学者认为，Hp感染相关的消化不良是一种器质性疾病，而不是功能性疾病。在亚洲地区Hp感染的发生率明显高于欧洲，对于Hp阳性FD患者应进行根除Hp治疗。一项关于对中国人根除Hp与改善FD症状的关系的荟萃分析结果显示，对FD患者进行Hp根除治疗可以改善消化不良症状[25]。但也有研究表明，根除Hp治疗并不能使FD患者受益。Sodhi等[26]研究显示，Hp根除治疗的FD患者的症状缓解率较安慰剂组无明显差异。近年来关于FD与Hp关系的研究越来越多，但相互之间潜在的作用机制仍不明确，是否需要进行Hp根除治疗有待进一步深入研究。

5 心理社会因素

心理社会因素在功能性疾病中受到较多的关注，其在FD的发病机制中有着重要影响。FD患者常伴焦虑、抑郁、躯体化障碍等心理障碍，在生活中多有负性生活事件及生活应激事件的经历。有资料显示，患者心理障碍的发生往往早于消化不良症状的出现[27-28]。Koloski等[27]的一项以随访人群为观察对象的历时12年的大规模研究显示，对既往无消化不良症状的人群进行随访中发现，存在焦虑障碍程度越重的人群越容易出现消化不良症状。一项大规模调查显示，FD患者中约28.5%的患者伴焦虑，而在器质性消化不良组仅占23.1%，两组患者抑郁的发生率无显著差异[28]。多数学者认为，心理社会因素与胃肠道感觉运动功能障碍可能并不是FD发病的独立因素，而是相互影响、相互促进引发FD症状。应激、焦虑、抑郁均可能导致胃排空延迟，从而导致FD。Van Oudenhove等[29]研究表明，存在高敏感性的FD患者，其焦虑症状往往更明显，焦虑状态与引起上腹痛及上腹不适的阈值呈负相关，说明FD患者常伴焦虑，尤其是高敏感者。近年来，Van Oudenhove等[30]研究发现，FD患者其既往的受虐待史、精神疾病、躯体化一系列心理因素与胃感觉运动功能相互之间有着复杂联系。心理社会因素与胃感觉运动功能的相互关系有待更深入的研究。

综上所述，胃动力异常、胃的高敏感性、胃酸分泌、Hp感染、精神心理障碍等多种因素都可能参与FD发病，各因素之间相互影响。不同患者中发病机制也不相同，各因素间的相互关系及致病机制仍不明确。目前的研究中对这些致病因素进行分析时并没有将其他因素排除在外进行单因素分析，这必然影响实验结果的可靠性。近年来，有关FD发病机制的动物实验报道越来越多，但以人类为研究对象的报道较少，符合循证医学要求的临床研究较少。因此，深入研究FD胃肠道的超微结构和功能改变及其机制，寻找更有效的治疗方法，是今后的研究方向。

[1]Quartero AO，de Wit NJ，Lodder AC，et al.Disturbed solid-phase gastric emptying in functional dyspepsia：a meta-analysis[J].Dig Dis Sci，1998，43（9）：2028-2033.

[2]Talley NJ，Verlinden M，Jones M.Can symptoms discriminate among those with delayed or normal gastric emptying in dysmotilitylike dyspepsia?[J].Am J Gastroenterol，2001，96（5）：1422-1428.

[3]王垂杰，姜巍.功能性消化不良肝郁模型大鼠胃排空障碍与胃平滑肌超微结构的关系[J].中国中西医结合消化杂志，2009，17（2）：86-88.

[4]徐彰，胡丹元，蒋晓燕，等.功能性消化不良患儿多导胃电与胃排空的关系研究[J].中华儿科杂志，2010，48（4）：249-253.

[5]Koch KL，Stern RM，Stewart WR，et al.Gastric emptying and gastric myoelectrical activity in patients with diabetic gastroparesis：effect of long-term domperidone treatment[J].Am J Gastroenterol，1989，84（9）：1069-1075.

[6]刘纯伦，李章勇，方晓杰，等.功能性消化不良病人胃动力检测初步探讨[J].中国医学物理学杂志，2008，25（3）：657-659.

[7]Kusano M，Zai H，Shimoyama Y，et al.Rapid gastric emptying，rather than delayed gastric emptying，might provoke functional dyspepsia[J].J Gastroenterol Hepatol，2011，26（3）：75-78.

[8]Bharucha AE，Manduca A，Lake DS，et al.Gastric motor disturbances in patients with idiopathic rapid gastric emptying[J].Neurogastroenterol Motil，2011，23（7）：617-e252.

[9]TackJ，PiessevauxH，CoulieB，etal.Roleofimpairedgastricaccommodation to a meal in functional dyspepsia[J].Gastroenterology，1998，115（6）：1346-1352.

[10]Tack J，Demedts I.Mechanism underlying post-infections motility disorders[J].Dig Liver Dis，2000，32 Suppl 3：S220-222.

[11]Tack J，Demedts I，Dehondt G，et al.Clinical and pathophysiological characteristics of acute-onset function dyspepsia[J].Gastroenterology，2002，122（7）：1738-1747.

[12]Matsumoto Y，Ito M，Tsuge M，et al.Ecabet sodium induces neuronal nitric oxide synthase-derived nitric oxide synthesis and gastric adaptive relaxation in the human stomach[J].J Gastroenterol， 2009，44（11）：1118-1124.

[13]Mihara H，Suzuki N，Yamawaki H，et al.TRPV2 ion channels expressed in inhibitory motor neurons of gastric myenteric plexus contribute to gastric adaptive relaxation and gastric emptying in mice[J].Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2013，304（3）：235-240.

[14]Führer M，Vogelsang H，Hammer J.A placebo-controlled trial of an oral capsaicin load in patients with functional dyspepsia[J]. Neurogastroenterol Motil，2011，23（10）：918-e397.

[15]Bielefeldt K，Davis BM.Differential effects of ASIC3 and TRPV1 deletion on gastroesophageal sensation in mice[J].Am J Physiol Gastrointest Liver Physio，2008，294（1）：130-138.

[16]Li X，Cao Y，Wong RK，et al.Wilder-Smith CH.Visceral and somatic sensory function in functional dyspepsia[J].Neurogastroenterol Motil，2013，25（3）：246-e165.

[17]万坚，朱莉，周慧，等.功能性消化不良患者水负荷试验时大脑感知作用的fMRI研究[J].胃肠病学，2011，16（12）：721-725.

[18]Winston JH，Sarna SK.Developmental origins of functional dyspepsia-like gastric hypersensitivity in rats[J].Gastroenterology，2013，144（3）：570-579.

[19]李为光，李晓波，戈之铮.感染后功能性消化不良患者胃黏膜肠嗜铬细胞的改变[J].胃肠病学，2008，13（8）：456-459.

[20]Oshima T，Okugawa T，Tomita T，et al.Generation of dyspeptic symptoms by direct acid and water infusion into the stomachs of functional dyspepsia patients and healthy subjects[J].Aliment Pharmacol Ther，2012，35（1）：175-182.

[21]Lee KJ，Vos R，Janssens J，et al.Influence of duodenal acidification on the sensorimotor function of the proximal stomach in humans[J].Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2004，286（2）：G278-284.

[22]Keto Y，Hirata T，Takemoto Y，et al.Influence of gastric acid on gastric emptying and gastric distension-induced pain response in rats—effects of famotidine and mosapride[J].Neurogastroenterol Motil，2012，24（2）：147-153.

[23]Kamiya T，Shikano M，Tanaka M，et al.The effect of omeprazole on gastric myoelectrical activity and emptying[J].J Smooth Muscle Res，2011，47（3/4）：79-87.

[24]Mirbagheri SA，Khajavirad N，Rakhshani N，et al.Impact of Helicobacter pylori infection and microscopic duodenal histopathological changes on clinical symptoms of patients with functional dyspepsia[J].Dig Dis Sci，2012，57（4）：967-972.

[25]Jin X，Li YM.Systematic review and meta-analysis from Chinese literature：the association between Helicobacter pylori eradication and improvement of functional dyspepsia[J].Helicobacter，2007，12（5）：541-546.

[26]Sodhi JS，Javid G，Zargar SA，et al.Prevalence of Helicobacter pylori infection and the effect of its eradication on symptoms of functional dyspepsia in Kashmir，India[J].J Gastroenterol Hepatol，2013，28（5）：808-813.

[27]Koloski NA，Jones M，Kalantar J，et al.The brain—gut pathway in functional gastrointestinal disorders is bidirectional：a 12-year prospective population-based study[J].Gut，2012，61（9）：1284-1290.

[28]Mahadeva S，Goh KL.Anxiety，depression and quality of life differences between functional and organic dyspepsia[J].J Gastroenterol Hepatol，2011，26（3）：49-52.

[29]Van Oudenhove L，Vandenberghe J，Geeraerts B，et al.Relationship between anxiety and gastric sensorimotor function in functional dyspepsia[J].Psychosom Med，2007，69（5）：455-463.

[30]Van Oudenhove L，Vandenberghe J，Vos R，et al.Abuse history，depression，and somatization are associated with gastric sensitivity and gastric emptying in functional dyspepsia[J].Psychosom Med，2011，73（8）：648-655.

10.3969/j.issn.1009-5519.2014.11.026

A

1009-5519（2014）11-1662-04

2014-01-14）

雒芳（1986-），女，四川巴中人，在读硕士研究生，主要从事消化专业方向研究；E-mail：171755927@qq.com。