炎症因子在2型糖尿病及妊娠期糖尿病发病中的作用研究进展

刘俊杰综述，邵勇审校（重庆医科大学附属第一医院，重庆400016）

炎症因子在2型糖尿病及妊娠期糖尿病发病中的作用研究进展

刘俊杰综述，邵勇审校（重庆医科大学附属第一医院，重庆400016）

糖尿病，2型；糖尿病，妊娠；肿瘤坏死因子类；C反应蛋白质；白细胞介素类；NK-κB；综述

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是指在妊娠期间首次发现或发生的糖代谢异常，包括糖尿病及糖耐量异常，不包括妊娠前已诊断的糖尿病患者，是妊娠期常见的并发症之一，发病率逐年升高。其发病相关因素有胰岛素抵抗、自身免疫遗传因素、慢性炎症等。胰岛素抵抗过程中的炎性反应通常是先天性免疫反应，这种反应常引起机体异常炎症因子的产生、急性期反应蛋白的增加以及炎症信号转导通路的激活。当这些细胞如巨噬细胞、抗原提呈细胞、内皮细胞等受到来自感染、化学物质等体内外潜在危险因素刺激时，便通过结构识别受体激活炎症信号通路，从而释放肿瘤坏死因子（TNF）、白介素-6（IL-6）、IL-8、IL-10、IL-12、C-反应蛋白（CRP）、核因子-κB（NF-κB）等炎症因子以及炎症介质，进而引起胰岛素抵抗和胰岛素分泌障碍。胰岛素抵抗与促炎性细胞因子（如TNF-α、IL-6）的分泌异常及抗炎性调节因子（如IL-4、IL-10）分泌减少有关[1-2]。GDM的病因至今尚不清楚，胰岛素抵抗及胰岛β细胞分泌降低被认为是GDM发病机制的重要环节。Hotamisligil[3]认为，炎症与胰岛素抵抗之间存在相关关系，并推测炎症可能为促进胰岛素抵抗发生的重要因素之一。近年来，炎性反应在糖尿病发生、发展中的作用研究已受到广泛关注。本文对2型糖尿病及GDM发病中的相关炎症因子综述如下。

1 TNF

TNF不仅是一种有效的肿瘤杀伤因子，而且是一类调节免疫功能的细胞因子，包括TNF-α和TNF-β。TNF-α是一种主要由巨噬细胞及单核细胞产生的促炎性细胞因子，参与生长调节、炎症、免疫调节等。TNF-α在许多病理状态下产生并增多，包括败血症、恶性肿瘤、心力衰竭和慢性炎症性疾病等。Tanaka等[4]认为，TNF-α能降低过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPAR-γ）mRNA的表达，减少PPAR-γ产生。PPAR-γ可在不同免疫细胞和血管壁细胞中表达，具有抗炎和促凋亡作用；同时，PPAR-γ可减少体内游离脂肪酸的生成，降低体内胰岛素抵抗，调节体内血糖平衡。TNF-α还可引起胰岛内巨噬细胞活化释放IL-1，诱导一氧化氮合酶（NOS）在胰岛β细胞内表达，引起胰岛β细胞内NOS及一氧化氮（NO）增多，从而抑制胰岛素的作用[5]。李胜男[6]研究表明，2型糖尿病组TNF-α水平明显高于健康对照组，并与胰岛素抵抗指数呈显著正相关。闰洪超等[7]研究表明，孕晚期及孕中期GDM患者血、尿中TNF-α水平比健康对照组显著增高。Yu等[8]研究表明，GDM患者胎盘上有大量巨噬细胞表达，巨噬细胞作为一种炎症细胞可分泌大量促炎性细胞因子，如TNF-α、IL-6等；而且发现GDM患者的胎盘较健康对照组能分泌更多的TNF-α、IL-6。Salmi等[9]研究发现，GDM组TNF-α水平明显高于健康对照组。表明TNF-α参与了糖尿病及GDM的炎症形成过程。

2 IL-6

IL-6能诱导B淋巴细胞分化和产生抗体，并诱导T细胞活化、增殖、分化，参与机体的免疫应答，是炎性反应的促发剂。IL-6有致炎特性，可诱发胰岛素抵抗，是糖尿病发病的独立因素；能减少细胞表面葡萄糖转运体-4（GLUT-4）表达，从而降低脂肪细胞由胰岛素介导的葡萄糖、脂肪转运，促进糖尿病的发生。IL-6还可降低胰岛素受体底物-1（IRS-1）的酪氨酸磷酸化及下游磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）活性，导致胰岛素抵抗[10]。Devaraj等[11]研究发现，较高浓度的血糖通过上调蛋白激酶C（PKC）、丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）及NF-κB途径导致IL-6的产生增多。有研究表明，2型糖尿病患者单核细胞中内脂素、TNF-α、IL-6 mRNA的表达水平显著增高，内脂素、TNF-α水平在2型糖尿病组及健康对照组体质量指数大于25或小于25者中无明显差异，而IL-6在两组体质量指数大于25人群中的表达明显增多[12-13]。van Beek等[14]研究也发现，肥胖的2型糖尿病患者较正常糖耐量患者循环血中IL-6水平高。因此，IL-6与肥胖、代谢综合征、2型糖尿病有关。此外还发现，GDM患者血清中IL-6水平显著高于糖耐量正常者。van Poppel等[15]研究显示，孕早期IL-6的增多与早期胰岛素应答能力下降有关。在糖尿病早期，白介素-6的增加可促进胰岛素的分泌，而当IL-6水平增加到一定程度时，则会损伤胰岛细胞，抑制胰岛素的分泌，从而促进糖尿病的发生。以上研究表明，IL-6在糖尿病及GDM的发生中起重要作用。

3 IL-8

IL-8是一种促炎性细胞因子，与多种炎症及趋化作用有关，参与各种急、慢性炎症性疾病，心脑血管疾病及肿瘤的发生，在子宫组织中也有所表达。有研究表明，自然流产妊娠妇女子宫蜕膜组织中自然杀伤细胞及巨噬细胞分泌的IL-8水平较正常妊娠者降低[16]。IL-8基因的起始段有NF-κB、激活蛋白-1（AP-1）及CCAAT-增强子结合蛋白（C/EBP）3个转录因子的结合位点。Elliott等[17]研究显示，NF-κB对IL-8基因的表达起到至关重要的作用，子宫组织中NF-κB结合到IL-8增强子区域可促进细胞因子IL-8的表达，在分娩过程中发挥了十分重要的作用，而AP-1及C/EBP 2个转录因子仅起辅助作用。Chang等[18]研究表明，高糖诱导的细胞表面基底膜聚糖及细胞外基质糖胺聚糖的改变导致IL-8的表达上调。Mahmoud等[19]研究也表明，2型糖尿病中高血糖及血脂异常与炎症因子IL-8的表达增加有关，并由此推测，T淋巴细胞参与了糖尿病及其并发症的发展过程。Kuzmicki等[20]研究发现，与糖耐量正常组相比，GDM组IL-8 mRNA在内脏脂肪组织中的表达明显增多，细胞因子信号抑制因子-1（SOCS-1）在内脏脂肪组织中的表达与IL-8 mRNA的表达密切相关。Kleiblova等[21]的研究也发现，GDM组脂肪组织中IL-8的基因表达水平较健康对照组明显增高，但在胎盘组织中无明显差异。有研究发现，IL-8的水平随孕龄的增加逐渐降低[22]。目前对于IL-8在GDM及糖尿病方面的研究有限，需要进一步探索IL-8在其发病中的作用。

4 IL-10

IL-10作为一种抗炎性细胞因子，具有抗炎特性。起初认为，IL-10能抑制T淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞的激活及效应。目前认为，IL-10是一种多功能的细胞因子，参与造血干细胞的造血活动，但其主要功能仍是限制并最终终止炎症应答，发挥抗炎作用。Hong等[23]研究发现，在转基因小鼠中，骨骼肌细胞过表达的IL-10可阻止高脂饮食诱导的巨噬细胞向脂肪组织中浸润，减少促炎性细胞因子的表达，增加胰岛素的敏感性。表明IL-10对糖尿病可能具有保护作用。Blüher等[24]研究发现，与正常糖耐量组相比，糖耐量受损组及2型糖尿病组IL-10水平与体质量指数及体脂肪量呈负相关，与胰岛素的敏感性呈正相关。但最近有学者认为，血清中IL-10水平与体质量指数及2型糖尿病的发病无相关性[25]，这与之前的研究存在争议。IL-10在GDM及其他高血糖环境所致疾病中也有研究报道。Moreli等[26]在研究母体高糖环境对细胞因子的影响时发现，GDM组与健康对照组相比，母体血清中有较低水平的IL-10表达，胎盘中IL-10水平与脐带中血红蛋白水平、胰岛素水平及胎儿出生后第1、5分钟Apgar评分有直接联系。Kuzmicki等[27]研究也发现，GDM患者血清中IL-10水平明显低于糖耐量正常者。但也有一些文献与以上研究结果不一致。Gueuvoghlanian-Silva等[28]认为，GDM患者血清中IL-10水平与糖耐量正常者无明显差异。由于IL-10具有强大的抗炎作用，其将成为研究的热点。但就目前研究而言，血循环中IL-10水平是否对调节促炎性细胞因子的反应活性有效、是否对2型糖尿病的发生具有保护作用仍不清楚，而且目前对IL-10与GDM发病机制的研究报道尚少，仍需要更多大样本的研究来发现IL-10在GDM发病机制中的作用。

5 IL-12

IL-12是已知对细胞免疫活性诱导和调节作用最强的多功能细胞因子，能激活NK细胞、T细胞，并诱使其分泌大量干扰素（IFN-γ），同时，对辅助性T细胞Th1/Th2的平衡起重要作用，具有广泛的免疫效应。有研究表明，IFN-γ参与了胰岛β细胞功能的损伤机制，能协同其他细胞因子导致胰岛细胞功能异常，抑制胰岛素的分泌[29]。而当IL-12存在时，可促进Th1细胞的生成，使IFN-γ分泌增加，加重上述糖代谢紊乱。有研究发现，IL-12在非肥胖性糖尿病小鼠中过度表达[30]。长期每天给予外源性IL-12的摄入，会促进非肥胖性糖尿病小鼠糖尿病的发生，提示IL-12可诱发血糖升高，导致糖尿病的发生。刘爱红等[31]研究结果显示，GDM患者血清IL-12水平明显升高，与胰岛素抵抗指数呈正相关，推测IL-12可能参与了GDM的发病。Kuzmicki等[20]研究也表明，随着妊娠的进展，GDM患者血清IL-12水平有所升高，故推测IL-12等细胞因子可能参与GDM的发病过程。但目前对IL-12在GDM发病中的作用研究较少。

6 CRP

CRP是一种急性时相蛋白，是反映炎症非特异性的敏感指标。CRP在健康人血清中含量极微，当组织受到损伤、炎症、感染或肿瘤破坏时，CRP可以在数小时内急剧上升，可增高数倍或数百倍，待病情改善时逐渐下降，恢复正常。近年来研究发现，2型糖尿病患者血清中多种急性时相蛋白（如CRP等）水平显著升高[32]。越来越多的证据表明，CRP与胰岛素抵抗、糖尿病的发生和发展密切相关。2型糖尿病患者CRP增高的可能机制为：（1）胰岛素抵抗所致。胰岛素对肝脏清蛋白的合成有促进作用，同时也会抑制CRP和纤维蛋白原的合成。高血糖或发生胰岛素抵抗或胰岛素敏感性降低时，体内TNF-α表达增多，损害肝脏，导致CRP合成增加[33]。（2）胰岛素分泌不足所致。高血糖时可促进胰岛细胞分泌大量IL-6，大量IL-6可促进杀伤性T淋巴细胞过度激活，并与其他细胞因子产生细胞毒作用，引起胰岛β细胞死亡。大量IL-6作用于肝脏，从而使体内CRP增多[34]。同样，在GDM中也发现CRP显著升高。刘陶等[35]研究结果显示，GDM孕妇CRP水平明显高于对照组，且与GDM的发生呈明显正相关，与孕早期比较，孕晚期GDM孕妇血清CRP水平明显升高，胰岛素抵抗更加明显，参与GDM的发生。Kim等[36]研究发现，孕24～28周的中美籍孕妇50 g葡萄糖筛查试验餐后1 h血清中CRP、TNF-α等炎性标志物没有明显增高，与以高加索GDM妇女为研究对象的报道[37]有所不同，这可能是由于中美孕妇较高加索孕妇体型偏瘦的缘故。Maged等[38]研究发现，在后续发展成GDM的孕妇在孕早期超敏C-反应蛋白（hs-CRP）水平较后续糖耐量正常孕妇明显增高，并将hs-CRP作为GDM重要的早期预测因子。

7 NF-κB

NF-κB广泛存在于各种细胞中，是炎症信号通路的关键因子，参与多种炎症因子的转录调控及表达，引起胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能损伤。NF-κB在受氧化应激、细胞因子等多种刺激而活化后，能调控促炎性细胞因子、转录因子及黏附分子的生成，导致血管内皮细胞损伤。Ortis等[39]研究发现，NF-κB的激活可促进胰岛β细胞凋亡。Eldor等[40]研究发现，糖尿病患者胰岛细胞NF-κB的特异性激活在胰岛β细胞的进一步破坏中发挥重要作用，抑制NF-κB的激活对β细胞具有潜在的保护意义。Wei等[41]研究发现，NF-κB的抑制剂能增加GDM小鼠子宫组织中GLUT-4的表达，因此，GDM小鼠体内胰岛素抵抗的发生可能与NF-κB的激活、下调GLUT-4有关。Coughlan等[42]在探索GDM及正常妊娠组胎盘组织对氧化应激的应答时发现，正常妊娠组胎盘组织NF-κB的DNA结合活动明显增强。而GDM胎盘组织对氧化应激的能力相对较迟钝，NF-κB DNA结合活性降低了40%。由此推测，GDM胎盘组织是通过抑制NF-κB的活动而降低其对氧化应激的应答能力。

综上所述，糖尿病不仅是一种高血糖性疾病，还是一种炎症性疾病。GDM、2型糖尿病、肥胖均以胰岛素抵抗为其共同发病基础。免疫系统激活产生的各种炎症因子，如TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、CRP、NF-κB等均能诱导胰岛素抵抗的发生。随着现代医学的不断发展及各国对GDM研究的进一步深入，将会发现更多与GDM发生相关的因素，对早期发现和预防GDM的发生以及为今后的临床干预提供理论依据，减少母婴并发症及2型糖尿病的发生。

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2014-03-06）

国家临床重点专科建设项目经费资助（201101ckZD）；重庆市自然科学基金（CSTC2007BB5278）；重庆市卫生局科研基金（2009-2386）。

刘俊杰（1986-），女，河北保定人，在读硕士研究生，主要从事围生医学方向研究；E-mail：419692909@qq.com。

邵勇（E-mail：cqshaoyong@163.com）。

10.3969/j.issn.1009-5519.2014.11.021

A

1009-5519（2014）11-1649-04