土三七致肝小静脉闭塞病的诊断及治疗

姚玲娣

(江苏省常州市第三人民医院，江苏常州213000)

肝小静脉闭塞病(HVOD)是指由某种原因导致肝小静脉闭塞，并急剧地出现腹胀、黄疸、肝大、腹水等为主要临床表现的疾病。该病治疗无良策，病死率高，容易与布－加综合征、肝实质性病变所导致的肝硬化混淆，故加强对此病的认识，掌握其诊断要点，对临床工作有重要意义。我国民间中药应用广泛，过量服用中药土三七可导致HVOD。本文收集我院16例因中药土三七导致的HVOD临床资料，旨在探讨其临床特点，为该病的早期诊治及改善预后提供依据。

1 临床资料

1.1 一般资料 16例均为2005年1月—2012年12月在我院住院的患者，门诊拟“肝损原因待查”、“黄疸待查”、“腹水待查”、“活动性肝硬化(失代偿)”等收住入院。入院后经病理确诊为 HVOD，其中2005年1例，2006年1例，2007年2例，2008年4例，2009年4例，2010年1例，2011年2例，2012年1例，肝病科12例，消化内科4例。男14例，女2例;年龄36～73岁，平均59岁。

1.2 病因 16例均有服用“土三七”病史，用新鲜“土三七”煎汤、泡酒以治疗骨折、腰痛或饮酒养生。以“土三七”浸酒服用者时间最长达35 a(约5斤白酒泡1斤土三七，每日平均饮酒100 g，折合每日服用土三七量20 g)，治疗关节扭伤、腰痛最短煎汤服用5 d(总量约250 g)。其中9例患者服用“土三七”时间在1～3个月，服用15～45 d后出现腹痛、腹胀、肝功能损害、腹水等。既往体健，无特殊病史。

1.3 临床症状 腹胀15例(94%)，腹痛9例(56%)，腹水14(88%)，肝肿大12例(75%)，黄疸14例(88%)，双下肢水肿6例(38%)。少数病例可伴随出现发热、乏力、纳差、恶心、呕吐、腹泻等症状。入院时伴原发性腹膜炎5例。

1.4 实验室检查 16例入院时均有程度不同的肝功能损害，部分患者凝血功能异常，血小板下降。患者肝炎病毒学指标均阴性。入院时总胆红素(TBil)≤22μmol/L 2例，＞22～34μmol/L 5例，＞34～100μmol/L 5例，＞100～200μmol/L 3例，＞200μmol/L 1例;谷丙转氨酶(ALT)≤50 IU/L 4例，50～200 IU/L 8例，＞200～1 000 IU/L 3例，＞1 000 IU/L 1例;凝血酶原时间(PT)≤5 s 4例，＞5～10s 2例，＞10 s 1例;凝血酶原活动度(PTA)≤40%1例，＞40% ～60%5例，＞60% ～70%3例，＞70%7例;血小板(Plt)≤50×109L－12例，＞50～80×109L－16例，＞80～100×109L－13例，＞100×109L－15例。

1.5 影像学检查 16例中经彩超肝静脉造影检查11例，单纯多普勒超声检查2例。CT检查1例，超声造影联合CT检查2例，彩色多普勒超声示肝脏体积增大，实质回声增粗，不均匀，呈片状回升增强或减低区，CDF1显示门脉流速减低，肝动脉扩张。超声造影进入动脉相，肝动脉显示主干清晰，肝动脉肝窦灌注不均匀。进入门脉相，肝内呈现肝实质低灌注，不均匀灌注，造影剂肝脏通过时间明显延长，肝实质持续不均匀低灌注，呈“荒芜”征。CT平扫均显示肝肿胀、腹水、肝实质密度均匀或不均匀减低等急性期表现，增强扫描均表现为全肝弥漫的密度不均匀改变;门静脉期表现具特征性的地图状、斑片状强化和低灌注区。所有病例肝静脉显示不清或未见显示，下腔静脉肝段受压变细、变扁、变窄。

1.6 病理结果 16例患者均经超声介入科在超声引导下肝组织活检病理检查确诊。病理可见肝小静脉管腔狭窄，中央静脉以及小叶下静脉水肿性静脉内膜炎，内膜下沉积破碎的红细胞和肝纤维物质，内膜明显肿胀，或合并小叶中央纤维化;并见肝窦扩张，肝小叶中央可见明显淤血和不同程度的肝细胞液化坏死。

1.7 治疗及预后 16例患者均采用退黄、护肝、利尿、输白蛋白、血浆等支持对症综合治疗，其中7例患者同时使用抗凝祛聚疗法(低分子肝素、低分子右旋糖酐)，6例病情治愈或好转出院，1例肝损加重、腹水不退而自动出院。另9例未使用抗凝祛聚疗法，5例病情治愈或好转出院，2例肝损加重、腹水不退而自动出院，1例并发肝性脑病自动出院后死亡，1例并发消化道出血自动出院后死亡。

2 讨 论

HVOD为一种少见的疾病，是指肝小叶中央静脉和小叶下静脉损伤导致管腔狭窄或闭塞而产生的肝内窦后性门静脉高压症，临床表现以肝脏肿大、腹痛、腹胀、腹水和黄疸为特征，部分患者可发展为肝硬化。

2.1 病因和发病机制 HVOD最早报道于1920年，南非居民因食用含有吡咯烷生物碱(PAS)的千里光而致病，我国于1980年侯景贵等［1］首次报道因服用中药土三七致病。目前已知的HVOD的病因主要有食用含PAS的植物碱、造血干细胞移植术后及肿瘤放化疗。国外报道其原因多为应用肿瘤药物化疗后，尤其是骨髓移植术后，发生率达20%，病死率7% ～50%［2］。服用含有吡咯生物碱的植物曾一度被认为是部分不发达国家HVOD的重要致病因素［3］，此后在多个国家地区陆续有报道。在我国中草药应用广泛，目前初步统计含PAS的中草药有38种之多，土三七明确含有PAS，它为景天科多年生宿根草木，又名景天三七、菊叶三七。我国民间外伤后有服用土三七的习惯，而土三七含有超过5种类型的PAS［4］。本组16例均有服用“土三七”病史，服用时间最长35 d，最短5 d。本病的发病机制尚未完全阐明，“土三七”有肝毒性，口服后三七从肠道吸收，主要经门静脉进入肝脏代谢，故肝窦和肝小静脉的内皮细胞易受三七的损害，修复过程伴随血小板和纤维素沉积、积聚并阻塞肝小静脉;另外凝血系统异常的激活亦起到重要作用。本组病例均有肝功能损害，TBil最高达425．9 μmol/L，PT最长 31．7 s，PTA 最低 23%。血小板下降11例，占69%。最低为9×109L－1，HVOD患者常伴有难以纠正的血小板减少，可能与门脉高压导致的脾亢或内皮损伤造成的血小板消耗有关。

2.2 诊断与鉴别诊断 HVOD临床表现可分急性期、亚急性期、慢性期。本组病例中有6例曾在外院治疗，因效果不佳转我院，5例是拟“活动性肝硬化失代偿期”1 a内第2次住我院，1例是第3次住院才明确诊断。16例患者均因入院后查肝炎病毒学指标，自身免疫抗体等，排除病毒性肝炎、自身免疫性肝炎。详细询问患者有“土三七”服用史，经彩超、超声造影、CT检查发现有特征性表现，后在超声介入科超声引导下经肝组织活检病理明确诊断。通过本组病例分析，HVOD诊断易延误，考虑原因:①HVOD为少见病，临床报道不多，易漏诊;②临床表现多样化，无特异性，与布－加综合征、肝实质病变引起的肝硬化表现相似;③对易导致HVOD的病因与彩超、CT表现不认识，缺乏诊断意识;(4)由于经皮肝穿刺病理学检查风险大，患者大多难以接受。HVOD在症状上难以与肝实质病变导致的肝硬化鉴别，尤其是在进入慢性期后。体征上HVOD患者肝脏淤血体积增大，与肝硬化明显不同。病史的询问尤其重要。布－加综合征多伴有下腔静脉阻塞体征，影像学检查可明确BCS的梗阻部位，病理上BCS常伴有肝静脉血栓形成，病变主要累及较大的肝静脉。因此，对短期内有服用中药“土三七”病史，或长期服用土三七泡酒者，出现腹胀、腹水、黄疸等症状体征，且疾病早期就有肝肿大、触痛，原无肝炎、血吸虫病史者，要高度怀疑肝小静脉闭塞病。影像学检查在该病的鉴别诊断方面意义重大，肝组织病理学检查是诊断HVOD的金标准。

2.3 治疗与预后 本病治疗手段缺乏，病死率高。本组经治疗治愈或好转出院11例，2例自动出院后即死亡，3例病情加重自动出院(未随访)。因此本病预防尤为重要，不用“土三七”及其同科属植物浸酒饮用。对那些高危患者应注意选择化疗药物以及干细胞来源(外周血干细胞移植的得HVOD发生率低)［5］。熊去氧胆酸、甾体类激素、前列腺素(PG)E1和肝素用于预防HVOD有一定疗效，但并未获得一致认可。对于已确诊为HVOD的患者具体治疗措施包括:①抗凝治疗。本组有7例应用低分子肝素、或低分子右旋糖酐，6例治愈或好转出院，另9例未使用抗凝祛聚疗法，5例病情治愈或好转出院。但需要早期应用，且不适用于已出现多脏器功能衰竭得患者。②对症支持治疗。避免各种损害肝脏、肾脏的因素，白蛋白、新鲜血浆等支持。③去纤苷。本药作为一种上皮和内皮细胞保护剂已在治疗和预防HVOD的临床试验中证实有效，但尚需进一步大规模临床试验证实。④肝移植。肝功能衰竭和晚期肝硬化患者可行肝移植治疗。如果HVOD本身是由肝移植引起的，只要不合并其他脏器的损害，可以行第 2 次肝移植［6］。

［1］侯景贵，夏玉亭，余昌时，等．肝小静脉闭塞病－附2例报告［J］．中华内科杂志，1980，19(3):187 －191

［2］许国铭．现代消化病学．北京:人民军医出版社，1999:1124－1125

［3］Kumar，S，Deleve LD，Kamath PS，et al．Hepatic veno-occlusive disease(sinusoidal obstruction syndrome)after himatopoietics stem cell transplantation［J］．Mayo Clin Proc，2003，78:589

［4］赵显国，王峥涛，张勉，等．肝毒吡咯里西啶生物碱与中草药［J］．中草药，1998，29(7):343

［5］Bearman SI．The syndrome of hepatic veno-occlusive disease after marrow transplantation［J］．Blood，1995，85(11):3005 －3020

［6］Senzolo M，Germani G，Cholongitas E，et al．Veno occlusive disease:update on clinical management［J］．World J Gastroenterol 2007，13:3918 －3924