补肾中药防治绝经后骨质疏松症的机制探讨

王闻博，龚雄辉，刘丽红，张 莹，谌 洁

(北京大学首钢医院，北京 100144)

补肾中药防治绝经后骨质疏松症的机制探讨

王闻博，龚雄辉，刘丽红，张 莹，谌 洁

(北京大学首钢医院，北京 100144)

补肾中药；植物雌激素；绝经后骨质疏松

随着老龄化人口的不断增加，骨质疏松症逐渐成为严重威胁老年人的健康问题之一；女性绝经后由于缺乏雌激素对身体的保护，一般在5～6 a后会出现一定程度的骨质疏松，女性患者发病率是男性的2～4倍[1]。雌激素水平下降引起骨质疏松的主要机制是，当雌激素水平下降时，体内一系列细胞因子发生明显改变，刺激成骨细胞因子及破骨细胞因子的比例将发生动态变化，破骨细胞数量及活性将加强而使破骨作用增强，引发骨质疏松症[2]。目前临床上用于治疗绝经后骨质疏松症的药物主要是抗骨吸收药如雌激素、双磷酸盐类、钙制剂等，治疗效果虽好，但不良反应明显[3-4]。因此，人们寻求具有相对安全、廉价、有效、不良反应小的植物雌激素作用补肾中药，来取代雌激素替代疗法，用于预防绝经后骨质疏松症的治疗，也成为当前医疗界研究的热点[5-6]。现将补肾中药防治绝经后骨质疏松症的机制综述如下。

1 中医对补肾中药的认识

中国传统医学理论认为，肾主藏精，精生髓，髓居于骨中，骨骼有赖髓以充养。故《素问·阴阳应象大论》有“肾生骨髓在体为骨，在脏为肾”之说。由此认为人体骨骼的强健与肾中精气的盛衰密切相关，肾气充盈，阴阳调和，则骨骼的化生有源，强健有力；绝经后妇女属于中医肾虚阶段，若肾精亏虚，阴阳失调则骨髓失充，骨骼失养而导致“骨痿”，即现在临床所指的骨质疏松症，其病因病机与中医对骨骼的生长发育规律的阐述是相同的[7]。有研究显示，绝经后妇女其前臂骨矿含量明显降低[8]。目前研究补肾中药较多的是淫羊藿(又名仙灵脾)、骨碎补、杜仲、枸杞子、菟丝子、补骨脂等，具有益气力，强志，坚筋骨，皆元阳振作之功，可达到补益肾阳，使先天之精得到补充，骨髓得养，强健骨骼的目的。现代研究表明，淫羊藿单体对体外培养的破骨细胞具有抑制破骨细胞增殖和形成骨陷窝的能力[9]；体外培养成骨细胞的实验也表明淫羊藿可以促进成骨细胞的分化和增殖[10]，通过对参与骨转换的两种细胞的影响，调节骨钙的含量，从而达到治疗骨质疏松的作用。

2 补肾中药和植物雌激素的关系

植物雌激素是一类广泛存在于植物中的非甾体类杂环多酚类化合物，化学结构与17β-雌二醇相似，主要为异黄酮类、木脂素类和香豆素类化合物。其中研究最多的是异黄酮类成分，包括染料木黄酮(genistein)、大豆苷元(daidzein)和大豆黄素(glycitein)及其相应的葡萄糖苷等[11]。近年来对中药的雌激素样作用研究亦呈上升之势，其中补肾中药的植物雌激素水平较高。王建华等[12]研究发现补骨脂素(psoralen)可能通过植物雌激素OPG/RANKL/RANK 系统产生骨保护作用，从而抑制骨吸收，达到防治骨质疏松的目的，但作用不如雌二醇明显。陈柏龄等[13]将4月龄雌性SD大鼠切除卵巢后给予30 mg/mL淫羊藿总黄酮(10 mL/kg，1 次/d)，4周后用RT-PCR技术研究淫羊藿对骨组织OPG 及其配体(OPGL)mRNA表达的影响，发现该药对骨髓细胞DNA合成、骨组织蛋白质合成及成骨细胞生长等有促进作用，并且对破骨细胞有直接抑制作用，因而能对抗动物去卵巢、去睾丸及长期大剂量服用肾上腺皮质激素引起的骨质疏松症。张穗坚等[14]用芪丹地黄冲剂(由熟地黄、淫羊藿、山萸肉、山药、黄芪等组成)治疗58例绝经后骨质疏松症患者，每次10 g(含生药8 g)，2 次/d，连用3个月。结果显示芪丹地黄冲剂可以明显提高雌二醇、BGP水平，降低OPG水平，表现出雌激素样活性[14]。张贤等将盐杜仲用蒸馏水冲溶给去卵巢大鼠，结果显示杜仲可明显增加大鼠体内雌二醇含量，降低骨钙素及尿羟脯氨酸的含量，说明杜仲对骨质疏松症具有明显的调节作用，作用机制可能与其直接提高去卵巢大鼠的雌激素水平或发挥雌激素样作用有关[15]。

目前一些补肾中药因其成分中含有植物雌激素而同样引起关注，如鹿茸多肽对离体培养的兔肋软骨和人胚关节软骨以及鸡胚头盖骨成骨细胞都有很强的促进有丝分裂作用[16]；肉苁蓉、菟丝子具有增强下丘脑-垂体-卵巢促黄体功能，其作用方式并不是直接刺激垂体促黄体的分泌，而是提高垂体对黄体生成素释放激素(LRH)的反应，以及卵巢对黄体生成素(LH)的反应[17]。

3 植物雌激素主要药理活性

天然植物雌激素(PE)在结构上类似于体内产生的雌激素，但与受体的亲活力仅为雌二醇的1/100或1/11 000。其具有双相调节作用，既能替代雌激素与细胞雌激素受体(ER)结合发挥雌激素样作用，又能干扰雌激素与EK结合发挥抗雌激素作用，能减少女性因体内雌激素水平过高而患乳腺癌的危险性。人体内大部分组织均为雌激素的靶组织，包括骨、子宫、乳腺、心血管、脑、前列腺等组织。植物雌激素的多种药理活性，尤其是对绝经后因雌激素减少引起的骨质疏松症、围绝经期综合征、心血管疾病以及激素依赖性肿瘤等有较好的防治作用，作用机制为通过基因作用和非基因作用[18]。基因作用是指植物雌激素分子与细胞核上雌激素受体(ERα、ERβ)结合从而表现为雌激素样或抗雌激素样作用；非基因作用通过非ER 途径快速发挥其生理活性，如植物雌激素通过酶或除雌激素受体外的其他受体介导细胞功能改变。

4 防治骨质疏松的作用机制

目前实验研究发现部分补肾中药含有植物雌激素，具有抑制骨吸收和促进骨形成的作用[19]。Salari等[20]研究了2000—2010 年发表的植物雌激素影响绝经后妇女骨代谢的英文文献，对11 个随机临床试验进行了汇总分析，结果显示1 252例名绝经后妇女服用植物雌激素后血、尿中吡啶诺林、脱氧吡哆醛、骨碱性磷酸酶、降钙素水平都有了变化，使用低剂量的植物雌激素3 周以上可以阻止骨吸收，但对骨形成的影响不明显。

植物雌激素防治骨质疏松作用机制目前研究主要有以下几个方面[3]。①ER基因组作用机制：植物雌激素主要通过结合并激活ERα 和ERβ 发挥骨保护作用，对ERβ的亲和力明显高于ERα[21]；②ER非基因组作用机制：植物雌激素激活细胞膜ER 引起细胞内信号途径的激活，如磷脂酶C 有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK)的激活；③过氧化物酶增殖子激活受体介导机制：过氧化物酶增殖子激活受体(PPARs)是植物雌激素关键性的转录靶受体，也属于核受体超家族，有α、γ 和δ(或β)3 种亚型，植物雌激素低浓度时以ER 介导的作用为主，表现为骨生成增加、脂肪生成减少；高浓度时以PPARγ介导的作用为主，表现为脂肪生成增加、骨生成减少；④OPG/RANKL/RANK 介导机制：护骨素(OPG)、核因子-κB 受体活化因子(RANK)及其配体RANKL在破骨细胞的生成、激活和存活中起重要作用，成骨细胞在骨微环境中对破骨细胞的整体功能发挥直接作用，包括对OPG/RANKL/RANK 系统的调节，植物雌激素可能通过OPG/RANKL/RANK 系统产生骨保护作用[22]；⑤酶抑制作用机制：已证实植物雌激素中的异黄酮类成分含有一种酪氨酸激酶抑制剂，介导细胞内钙离子信号途径，抑制蛋白激酶和酪氨酸激酶，从而引起破骨细胞凋亡，抑制骨吸收，也可以通过抑制DNA 拓扑异构酶Ⅱ的活性来减少破骨细胞的形成。

5 讨 论

近年人们对补肾中药中的植物雌激素的有益作用有了更多的认识，并期待其可以成为内源性雌激素很好的替代物[23-24]。植物雌激素具有较少的不良反应，不增加癌症的风险，可以成为选择性雌激素受体调节剂的候选物质。最近研究证实在骨上存在骨细胞雌激素受体(ERβ)，这也许对解释植物雌激素对骨组织的作用机制有所帮助。但是，从目前对植物雌激素的临床研究来看，结果是多样化的。原因主要是动物实验或者临床研究中剂量变异较大；很多回顾性问卷调查具有不可避免的偏倚或混杂；临床试验观察的样本量及时间有限；部分补肾中药中植物雌激素经体内代谢途径有可能产生比原型药物的活性更强的药物，使得研究结果变异性增高等。当前，虽然植物雌激素对绝经后骨质疏松的作用有待临床进一步研究，但使用植物雌激素替代传统激素确实是一个有前途的替代方法，尽管到目前为止尚无肯定结论，这也正是需要我们付出更多的努力去探寻的原因。

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2013-12-30