躯体传入神经刺激与室性心律失常

于君 综述 唐闽 陈柯萍 张澍 审校

(北京协和医学院阜外心血管病医院心律失常中心，北京 100037)

1 心脏神经支配

支配心脏的神经包括交感神经、副交感神经和感觉神经。调节心脏活动的中枢分布在大脑皮层到脊髓的各级中枢，中枢神经系统内，延髓为参与心脏活动调节的最基本中枢，而下丘脑及其更高级中枢参与调控延髓心脏中枢的活动。

支配心脏的交感神经节前纤维起源于胸脊髓1～5节灰质的侧角神经元(低级中枢)，在脊椎旁的颈、胸交感神经节(星状神经节)中与节后神经元发生突触联系，因此，交感神经与心脏不形成突触联系。心脏交感神经纤维伴行于主要的冠状动脉，由心底部向心尖部递减走行，在心室主要分布于心外膜。左、右侧交感神经对于心脏的支配存在一定的差异，刺激右交感神经或右侧星状神经节，导致心率增快，刺激左侧交感神经或左侧星状神经节导致血压升高，收缩力加强。但是这种差异不是绝对的，研究指出[1]，左右侧星状神经节刺激均可以缩短动作电位时程，增加去甲肾上腺素的浓度及动作电位的离散度，但是左侧星状神经节刺激的作用弱于右侧星状神经节刺激(P＜0.05)，且左侧神经节刺激较右侧星状神经节易于诱发室性心律失常。

心脏的副交感神经起源于延髓背核和疑核，发出节前纤维构成迷走神经主干，自颈静脉孔出颅后在颈部下行，进入胸腔，发出心支构成心丛。心脏迷走神经的传出成分包括节前纤维，与交感神经的支配不同，副交感神经与心脏神经丛或心脏内神经节的神经节细胞形成突触联系。曾经认为左心室内副交感神经分布很少，但最近研究证实，心房和心室中均有丰富的副交感神经，心室中心内膜神经纤维的密度大于心外膜，但心外膜神经纤维较心内膜粗[2]。尸检结果证实，心房中交感神经及副交感神经含量多于心室[3]。心脏的传导系统(窦房结、房室结及希氏束)也有丰富的交感神经及副交感神经支配[4]。左、右侧迷走神经对于心脏的支配有稍微的差别，刺激左、右侧迷走神经均导致心率迅速减低[5]，心率下降的潜伏期＜0.2 s，但右侧迷走神经对于心率的影响大于左侧迷走神经刺激，同样频率刺激迷走神经(10 Hz)，右侧迷走神经刺激可引起窦性停搏。

心脏感觉神经元的胞体位于脑神经节和脊神经节，主要负责疼痛的感知及心脏缺血时诱发保护性的心血管反应[6]，其周围突主要为细的有髓鞘的A-纤维及无髓鞘的C-纤维。经脑神经传导的感觉信号(与心脏反射有关)沿舌咽神经和迷走神经传入纤维进入脑干，终止于孤束核，该区域同时也是压力感受性反射和化学感受性反射的整合中枢，孤束核内的感觉信号换元后传导至下丘脑及大脑皮层的特定区域。伴随交感神经走行的感觉纤维，周围突传入的痛觉信号通过脊神经节神经元到达脊髓上胸段(C8～T9)的后角[7]，换元后经脊髓丘脑束传导至下丘脑及大脑皮层的特定区域。心血管中枢整合后的信号经延髓传出后沿交感神经和副交感神经下传，调节心脏的活动。

2 心脏神经支配及心律失常

临床及实验研究指出自主神经系统功能失调(交感神经增生、活性增加或副交感神经活性降低)可以改变心肌电生理的稳定性，进而增加猝死及心室颤动的危险性。

2.1 交感神经芽生与心律失常

Cao等[8]采用免疫组织化学方法评价人体心肌标本中局部神经过度增生与室性心律失常发作之间的关系。研究共收集到65例患者的心肌组织学标本，其中53例为心脏移植患者心肌标本(30例存在室性心动过速或者心源性猝死病史)，5例为无基础心脏病死于其他病因患者的心肌标本，7例为合并冠状动脉疾病，因持续性单形性室性心动过速进行外科消融时术中所取标本。免疫组化染色后结果显示，心肌受损的组织神经分布一致性较正常心肌差;交感神经纤维增生主要分布于坏死区周围或者血管周围，而坏死组织的核心或者纤维化程度高的组织无神经纤维分布;心脏移植的心肌标本中，既往有室性心律失常病史的心肌组织神经纤维密度较无室性心律失常病史的患者明显增高，差异有统计学意义(P＜0.05);既往有室性心律失常病史的心肌组织与正常心肌组织相比，心室内交感神经纤维密度也明显增高，差异有明显统计学意义(P＜0.01)。该研究提示重度心力衰竭患者中自发性室性心律失常病史与交感神经密度增加之间的相关性。动物实验结果进一步证实了神经支配与心律失常之间的关系[9-11]。Nori等[9]在心肌梗死大鼠模型中证实，坏死性心肌损伤导致心肌去神经支配，进而伴随心肌交感神经纤维芽生，芽生的神经纤维多位于损伤心肌边缘[8-9]，由施万细胞及轴突增生引起[9]。犬心肌梗死及完全性房室传导阻滞模型中也证实[11]，心肌梗死导致交感神经芽生，并且记录到自发性的室性心律失常，左侧星状神经节注射神经生长因子(研究证实可以促进非梗死区神经芽生)后，交感神经芽生明显增加，且自发性室性心动过速、心室颤动及心源性猝死明显增加，差异有统计学意义，这就进一步证实了神经芽生增加与室性心律失常之间的关系。

2.2 星状神经节与心律失常

直接记录自主神经系统的电活动可进一步阐述神经系统活性与心律失常之间的关系。心脏自主神经系统的交感神经节后纤维起自星状神经节，动物研究证实左侧星状神经节的放电活动可促进室性心律失常事件的发生[12-13]。

Ogawa等[13]采用设备同时记录充血性心力衰竭犬左侧星状神经节的电活动及迷走神经的电活动(VNA)。结果显示，充血性心力衰竭时星状神经节的电活动及VNA均增加。星状神经节电活动与心率之间有相关性，左侧星状神经节电活动突然增加时可导致心率突然加速，β受体阻滞剂可降低心率但对星状神经节的电活动无明显影响。室性早搏及室性心动过速均由星状神经节电活动增加诱发。由此说明，自发性的星状神经节兴奋性升高增加心脏交感神经的兴奋性，进而引起心率加速、诱发室性心律失常等表现，那么人为刺激星状神经节应该能更加放大这种交感神经兴奋所引起的变化。

Vaseghi等[1]指出，刺激正常猪任意一侧的星状神经节均显示出缩短动作电位时程，增加去甲肾上腺素浓度的作用，右侧星状神经节刺激缩短动作电位时程的作用较左侧星状神经节明显，但左侧星状神经节刺激明显增加动作电位时程的离散度。Swissa等[14]指出，不管是正常犬还是心肌梗死合并传导阻滞的犬模型，长期左侧星状神经节阈值下[20 Hz/0.005 s确定星状神经节刺激引起心率增加＞20%的最低输出电流后，即刺激阈值，以25%的刺激阈值，同时降低输出脉宽或刺激频率后，刺激(41±9)d]电刺激可引起心脏神经芽生及交感神经过度增生，且在心肌梗死合并完全性房室传导阻滞的犬模型中，左侧星状神经节电刺激组较左侧星状神经节注射神经生长因子的犬[11]室性心律失常的发生率要高，这就进一步证实了室性心律失常与交感神经支配之间的关系。

既然星状神经节活性增加可兴奋心脏交感神经，那么心脏交感神经的活动会对星状神经节的功能、结构产生什么样的影响?Han等[10]评价犬急性心肌梗死后星状神经节电活动及左侧胸部VNA，生长相关蛋白-43及突触素免疫组化染色后，与对照组相比，左、右侧星状神经节内神经纤维密度均明显增加。此外，充血性心力衰竭及心肌梗死模型星状神经节的电活动均表现出昼夜节律，白天活性增加，但是VNA无此规律[10，13]。这些数据表明，心肌梗死后心外自主神经系统的活性及结构发生了明显的重构，这些重构改变及持续的交感神经活性增加可能也进一步影响心肌梗死的预后。这些发现也可部分解释猝死时间多具有明显的昼夜变化的特点[14]及为什么星状神经节切断或阻滞可降低心肌梗死及长QT间期综合征患者猝死的发生率[15-16]。

2.3 迷走神经与心律失常

采用时域法分析得出心率变异性降低为副交感神经功能障碍的指标，临床研究证实，副交感神经功能障碍为心力衰竭患者或既往有心肌梗死病史患者[17-18]预后不良的预测因子，心力衰竭患者中副交感神经功能障碍与恶性心律失常发作有关[19]。因此，增加迷走神经的活性可能预防心脏的重构及猝死。

抗胆碱酯酶药物吡斯的明治疗心力衰竭且窦性心律患者的双盲交叉对照研究中指出[20]，药物治疗降低65%的室性异位搏动的发生率(P=0.03)并改善心率变异性参数(P＜0.05)。毒蕈碱受体激动剂乙酰甲胆碱也可以降低心肌梗死犬室性心律失常的发生率，且负性肌力作用较β受体阻滞剂弱。说明了迷走神经兴奋的抗心律失常作用，直接电刺激迷走神经也可以降低室性心律失常的发生。刺激心肌梗死犬右侧颈部迷走神经可降低急性缺血诱发的心室颤动，刺激心肌梗死大鼠右侧颈部迷走神经7 d后，室性及室上性早搏数量明显减少，包括心肌梗死1～2 d内室性早搏的数目，心脏迷走神经活性明显增加[21]。排除自身潜在交感神经张力及神经体液因素影响后，动物研究指出，在保留自主神经系统的兔离体心脏模型中直接刺激颈部迷走神经，表现为心率降低[5]，心室的有效不应期及心室颤动诱发阈值增加[22]，从而增加室性心律失常的诱发难度，发挥其抗心律失常作用。

慢性期的研究也显示出迷走神经刺激对于心力衰竭及心脏性猝死的保护作用。Li等[23]评价了慢性迷走神经电刺激(0.000 2 s/20 Hz，10 s/min)对大面积心肌梗死后出现充血性心力衰竭大鼠心脏重构及长期存活率的影响，右侧迷走神经刺激6周后，大鼠血浆去甲肾上腺素降低，显示出其抑制交感神经兴奋的作用，此外，迷走神经刺激组心力衰竭动物140 d病死率较无刺激组明显降低(50%vs 86%，P=0.008)，猝死相对危险比降低73%。

由上述可知，自主神经功能障碍——交感神经过度兴奋或者芽生增加及迷走神经功能降低均会促进室性心律失常的发生，拮抗交感神经活性或者增加迷走神经活性可降低室性心律失常的发生率。研究表明，躯体传入神经刺激均可调节自主神经活动，进而改善心血管的反应性。

3 躯体传入神经刺激与心律失常

许多动物研究探讨躯体传入神经与心血管之间的相关性[24]。Zhu等[24]指出，正中神经或腓深神经刺激可抑制下丘脑刺激诱发的交感神经兴奋性增加，表现为缺血性心电图ST段改变完全或部分恢复。此外，正中神经刺激可明显改善心肌缺血引起的反射性交感神经兴奋，改善心肌功能不全，坐骨神经刺激可引起心血管抑制反应及心动过缓，直接刺激股神经可引起心脏保护性物质的释放，进而改善心肌梗死兔子的心肌缺血状态[25]，所有这些现象均表现为拮抗交感神经兴奋的作用，而心律失常的发生与交感神经兴奋性增加有关，因此，对于心律失常的发生也有一定的调节作用。

多个动物实验证实电刺激或化学刺激下丘脑可诱发室性心律失常的发作[26-27]且结果为阳性。基于此心律失常的动物模型，Zhou等[26]探讨腓总神经刺激(PNS)对于室性心律失常的影响，研究将18只麻醉的犬分为4组，每只犬均进行持续2.5 min的缺血事件，每次时间之间间隔5 min，第二次及第三次缺血事件时接受下丘脑刺激、PNS或者两者均接受。结果显示，下丘脑刺激过程中引起血压及心率的增加，即交感神经兴奋的表现，而PNS很快即可拮抗该反应;下丘脑刺激可诱发室性心律失常的发生，PNS可降低急性心肌缺血过程中下丘脑刺激所诱发的室性心律失常事件的发生率，因此作者指出，外周神经刺激可迅速地调节自主神经的张力。对于正常及缺血模型的兔子中[27]，下丘脑刺激也可诱发出室性心律失常[(20±8)vs(62±41)，P＜0.05]，左侧外周腓神经刺激降低正常动物心律失常的个数(P＜0.05)，且防止缺血动物室性心律失常数目的增加。因此，对于正常及缺血模型，腓神经刺激均可以发挥预防作用。

4 外周神经刺激拮抗室性心律失常的潜在机制

动物实验证明，外周传入神经刺激改善交感神经-副交感神经之间的兴奋性，提高迷走神经电活动，进而降低室性心律失常的发作。但其具体机制目前尚不清楚，总结目前现有的实验研究，大致可概括为以下几个方面。

4.1 内源性阿片肽系统

内源性阿片肽系统可能参与该机制。Yao等认为纳洛酮可完全拮抗坐骨神经刺激引起的心脏抑制反应及心动过缓，而纳洛酮为阿片肽拮抗剂。这意味着刺激坐骨神经引起的反应通过中枢神经系统阿片肽受体起作用。Xia等研究表明导水管周围灰质显微注射含有β-内啡肽抗体的抗血清-阿片肽受体拮抗剂，可完全阻滞腓深神经电刺激对于下丘脑刺激诱发的室性心律失常的抑制作用，说明导水管周围的β-内啡肽在腓深神经刺激拮抗室性心律失常的通路中发挥重要作用。Zhu等[24]指出，传入神经刺激拮抗下丘脑刺激引起的交感神经兴奋的作用(ST段偏移)，T2～T3节段蛛网膜下腔注射吗啡可抑制下丘脑刺激引起的缺血性ST段偏移，而静脉注射吗啡无此作用，蛛网膜下腔内注射纳洛酮(20 mg)可以拮抗外周神经刺激引起的抑制性反应。外周神经刺激5 min后，T2～T5中间外侧柱左右两侧亮氨酸脑啡肽免疫活性物质增加，而颈1水平横断脊髓后正中神经刺激仅引起胸部脊髓中间外侧柱同侧亮氨酸脑啡肽免疫活性物质的增加，腓深神经刺激后左右两侧均无该物质的增加，因此，外周神经刺激对于交感神经的拮抗作用可能与脊髓内的阿片肽系统有关，中枢及脊髓内的机制均可能参与。免疫组化研究证明，脊髓内分布的脑啡肽主要起源于:(1)下行的中缝核尾端、下丘脑、延髓-背角和中间外侧柱的投射，且为双侧性;(2)脊髓内脑啡肽系统;(3)初级传入纤维-后角的投射。脊髓脑啡肽神经纤维网与自主神经交感神经节前神经元分布一致，中间外侧柱部位的脑啡肽纤维与交感神经节前神经元之间有直接的突触联系。放射受体分析研究证明中间外侧柱附近有阿片肽受体，吗啡与阿片肽受体结合能抑制交感神经节前神经元的活动。

4.2 5-羟色胺

脑干中缝区(中缝隐核、中缝大核、中缝苍白核)可能参与外周神经抑制室性心律失常的过程，该区域主要由5-羟色胺能神经元构成。Xia等研究指出刺激延髓中缝区可以降低室性早搏的发生率，破坏该区域后，腓深神经刺激减少室性心律失常发作的作用消失。该区域内注射肉桂硫胺(5-羟色胺受体阻滞剂，4 μg/2 μL)可以减弱腓深神经刺激对于室性心律失常的抑制作用，注射纳洛酮(4 μg/2 μL)至该区域后可以完全阻滞该抑制作用，而5-羟色胺或者吗啡注射至中脑导水管周围灰质可以部分降低室性早搏的数量。抑制延髓中部活性后并不影响室性早搏的发生，说明阿片肽或者5-羟色胺受体在该抑制性机制中发挥重要作用。

4.3 传入神经信号

传入神经信号可能抑制或者降低传导通路中某些自主神经元的兴奋性[27]。Zhou等[27]指出缺血性或正常兔中，外周传入神经刺激可以降低反复下丘脑刺激诱发的室性心律失常的数量。对于其机制，作者推测可能为刺激腓总神经后，神经兴奋信号可能抑制或者降低高级中枢至脊髓通路中自主神经元的兴奋性。电针刺激的研究[28]指出，电针刺激外周神经可以激动弓状核和中央导水管周围腹外侧的神经元，激动中缝苍白核，进而抑制延髓头端腹外侧区交感神经节前神经元及心血管反射性的交感神经兴奋性反应。

4.4 迷走神经

迷走神经可能参与外周神经与自主神经之间的调节。脊髓T1～T5节段为心血管调节的低级中枢，外周神经刺激后T2～T5中间外侧柱左右两侧L-内啡肽免疫活性物质增加，可拮抗交感神经兴奋引起的致心律失常作用，而Olgin等[29]评价脊髓T1～T2节段电刺激对于窦性心律周期及AH间期的影响，结果显示脊髓刺激延长窦性心律间期及AH间期，数据有统计学意义(P＜0.05)，迷走神经切断后这种延长窦性心律间期及AH间期的作用消失，作者推测脊髓刺激似乎增强副交感神经的活性，这种作用由迷走神经介导。说明局部的作用并不能完全解释脊髓心血管中枢兴奋的反应。此外，外周神经刺激可以引起心脏抑制及心动过缓的反应，因此，外周神经刺激也可能经过迷走神经发挥作用。

另一个可能的机制是外周神经刺激改善供应心室的冠状动脉的血液循环，动物研究[30]指出，迷走神经参与外周传入神经与心脏自主神经系统之间的调节，而文献[31]指出迷走神经刺激可以易化冠状动脉内膜一氧化氮的释放，扩张冠状动脉，改善血液循环，通过改善存活心肌而发挥逆转心室重构的作用，进而可能进一步通过降低心肌缺血来增加心肌的电稳定性。

5 结论

自主神经系统与心律失常之间存在密切的关系，交感神经高活性或者支配增加、迷走神经活性降低均容易引起或易化心律失常的发生，躯体传入神经刺激可能调节自主神经系统，经过一系列神经-体液作用后，最终影响心脏自主神经系统的稳定性，进而干预心律失常事件的发生，虽然躯体传入神经刺激拮抗心律失常的机制并没有完全明朗，但以后可能为难治性心律失常的治疗提供一个方向。

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