临床药师参与1例怀疑药物引起精神异常ICU患者的治疗分析

黄狄娜++++++许韩波++++++邱卓婵

[摘要] 本院药师参与1例怀疑药物引起精神异常患者的治疗，分析患者入住ICU后引起精神异常的环境因素、心理因素和药物因素（包括药物之间的相互作用和不良反应），发现最有可能引起精神异常的药物为伏立康唑、美罗培南和硝普钠，停用这3种药物并使用镇静、抗焦虑药物后，患者出院时未出现精神异常症状。本文就临床药师参与治疗的过程进行总结分析。

[关键词] 重症监护室；精神异常；临床药师

[中图分类号] R969.3 [文献标识码] B [文章编号] 1674-4721（2014）01（c）-0162-03

重症监护室（intensive care unit，ICU）是集中对危重症患者进行监护和治疗的病房，长期入住ICU的患者由于疾病、环境和和多种药物因素影响可发生意识、情感及行为异常。本文介绍1例怀疑药物引起精神异常的患者资料，就临床药师参与治疗的过程进行总结分析，供临床药师参考。

1 临床资料

1.1 病历资料

患者，女性，89岁，2012年7月30日入院，入院前1个月无明显诱因右腋下出现红斑，伴少许鳞屑，自行外用“皮炎平”等药物（具体不详）治疗，症状未见明显好转，且皮疹逐渐增多，蔓延至右手臂屈侧，伴轻微瘙痒。为求进一步诊治而到门诊皮肤科就医，以“擦烂红斑”收入皮肤科。2012年8月3日上午10：00患者突发呼吸困难、气喘，无胸闷、胸痛等。查体：血压159/82 mm Hg，心率98 /min，心律不齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。双肺满布哮鸣音。请呼吸科医师会诊后，认为患者目前心肺功能不全，有转科治疗指征；且患者及家属坚决要求转科治疗，于当天下午转入呼吸科。初步诊断：呼吸困难查因，支气管哮喘？慢性阻塞性肺疾病急性发作？心律失常，快速型心房纤颤；心功能不全；皮肤念珠菌感染。

转入呼吸科后，患者气促，呼吸困难，无自诉胸闷、胸痛等不适。查体：体温36.2℃，呼吸28/min，血压176/101 mm Hg，心率162/min，心律不齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。双肺满布哮鸣音及干湿性啰音。右腋下及右手臂屈侧可见大片红斑，边界清，上覆鳞屑较前明显减少。转入后追问病史示患者30余年前开始有间歇性咳嗽、咳痰症状，进食后明显，未进行正规诊治。

1.2 检查和治疗

患者转入呼吸科后查血常规：白细胞17.24×109/L，淋巴细胞比率3.1%，中性粒细胞比率91.1%；血生化：肌酸激酶同工酶 34 U/L，肌酸激酶199 U/L，乳酸脱氢酶429 U/L，血糖 9.1 mmol/L，C反应蛋白41 mg/L，B型脑钠肽前体2938 pg/ml，尿葡萄糖（++）；动脉血气分析：pH 7.215，PCO2 7.49 kPa，PO2 14.10 kPa。复查心电图示快速型房颤。2012年8月7日头颅及胸部CT检查提示：①脑白质变性，老年性脑萎缩，双侧豆状核钙化；②双肺多发散在高密度影，考虑为炎症；③肺动脉增宽，肺动脉高压？建议临床进一步检查。主要治疗过程见表1。

2 药师参与治疗过程

2.1 药师参与治疗

转入后给予头孢哌酮钠他唑巴坦抗感染，普米克令舒+复方异丙托溴铵雾化吸入解痉，甲泼尼龙琥珀酸钠粉针静滴，奥美拉唑护胃，氨溴索化痰，胺碘酮缓慢心室率（转入第3天至心室率90/min左右停用胺碘酮，改去乙酰毛花苷缓慢静推维持）等对症支持治疗，患者症状稍有减轻。

转入第3天，增加硝普钠降压。

转入第4天，头颅及胸部CT检查提示：①脑白质变性，老年性脑萎缩，双侧豆状核钙化；②双肺多发散在高密度影，考虑为炎症；③肺动脉增宽，肺动脉高压？建议临床进一步检查。患者突发气促加重，血氧饱和度下降，血压升高，最高在200/90 mm Hg以上，查血气提示二氧化碳潴留，急诊气管插管及呼吸机辅助通气，同时改用美罗培南、替考拉宁抗细菌，伏立康唑抗真菌，加用多索茶碱解痉，硝普钠控制血压等对症支持治疗。

转入第8天，患者出现精神异常，被害妄想逐渐加重。

转入第9天，患者病情好转后拔除气管插管。气管插管期间先后2次行纤维支气管镜检查均见气管及各级支气管大量黄白色黏痰，黏膜充血水肿明显。

转入第10天，拔管后复查胸片结果提示：①主动脉粥样硬化；②心影增大，性质待定；③胸椎退行性变。患者气促、喘息症状有所好转，心室率在去乙酰毛花苷0.4 mg/d分次静注下维持在80～90/min，血压在硝普钠维持下控制尚可，后停用去乙酰毛花苷，改口服地高辛0.125 g/d控制心室率，硝苯地平控释片及厄贝沙坦口服控制血压。患者咳嗽、咳痰、气促、喘息好转，查体双肺呼吸音粗，双下肺闻及湿啰音，未闻及明显哮鸣音。

转入第11天，复查头颅CT显示：①脑白质变性，脑萎缩；②左额部皮下结节影，考虑为良性病变。请心理科、神经内科医师及临床药师会诊，考虑为精神异常查因，疾病后抑郁，或药物引起的精神异常。

转入第14天，停用美罗培南和伏立康唑。会诊建议给予奥氮平抗焦虑、抑郁治疗，遵专科会诊意见治疗后，患者间断出现烦躁及被害妄想。患者咳嗽、咳痰、气促、喘息好转，坚持要求出院；转入第16天上午10：40在签字后办理出院时，患者大便后突发呼吸困难，血氧饱和度降至35%，心率降低至44/min，给予肾上腺素及阿托品静注、纤维支气管镜引导下经鼻气管插管、呼吸辅助通气等抢救，患者行呼吸机辅助通气（P-SIMV、FiO2 40%、PEEP 5 cm H2O、PC 16 cm H2O、PS 12 cm H2O），意识清楚，气管导管内可吸出少量黄白色血丝痰；血压在多巴胺组液治疗下维持在110/60 mm Hg左右，心率60～80/min，呼吸机辅助通气下血氧饱和度为98%～100%；转入第17天，患者及其家属再次要求出院，回住处附近医院继续治疗，反复向患者及家属告知病情及目前出院的各种风险，患者家属表示理解，仍要求出院，请示上级医师后予签字出院。

2.2 治疗结局

临床药师分析最有可能引起精神异常的药物考虑为伏立康唑、美罗培南和硝普钠，于2012年8月17日停用这3种药物。停用伏立康唑使激素类药物的血药浓度不再受伏立康唑的影响而升高，发生不良反应的可能性降低。同时给予奥氮平对症治疗。2012年8月19日同意患者签字出院，患者很满意。签字出院时突发呼吸困难，抢救时给予咪达唑仑注射液（咪达唑仑也具有镇静和抗焦虑作用），到2012年8月20日出院时患者再无出现精神异常症状。

3 讨论

3.1 环境、疾病、心理因素

转入第8天，患者自诉有“电击感”，考虑为长期入住ICU导致的精神异常，加强言语安慰，增强其对治疗的信心。本患者长住ICU可能导致其精神障碍的原因主要有以下几点：①老年患者生理机能减退，尤其是肾上腺皮质功能低下，使患者对原发病和手术的应激反应能力下降，可能出现脑细胞能量代谢障碍，对神经细胞有直接损伤作用。②环境因素：ICU内有许多抢救设备和监护仪器，噪音大，这易使患者产生恐惧、紧张、焦虑等心理反应；危重及抢救患者多，特殊治疗及护理多；限制探视，无陪护，限制活动及使用约束带也会使患者产生恐惧、紧张感；ICU患者的睡眠时间少，睡眠质量差，长时间维持可出现焦虑、定向障碍、错觉、谵妄等精神障碍。③躯体疾病伴发的活动障碍、全身严重感染、心脏病、肺性脑病等也会导致患者出现精神心理异常[1-2]；患者曾出现低氧血症及二氧化碳严重潴留，有呼吸衰竭、高血压等疾病，也可能为精神异常诱发因素。

3.2 药物因素

患者使用的药物中，伏立康唑能与奥美拉唑及地高辛发生相互作用，但对伏立康唑的血药浓度没有影响，临床应用不需调整剂量。伏立康唑国内文献报道ADR发生率为30%[3]。伏立康唑ADR前6位的临床表现分别是肝功能异常、皮疹、低钾血症、视觉异常、幻觉、呕吐、腹泻，分别占ADR发生总数的17.71%、8.33%、8.33%、8.33%、7.29%、7.29%[4]。

国外文献报道美罗培南所致ADR发生率为9.3%[5]，明显高于国内Ⅱ期临床试验（7.3%）[6]。美罗培南致胃肠系统损害的比例最高，占ADR发生总数51.53%，其次是皮肤及附件、肝胆系统、泌尿系统、神经系统损害，分别占ADR发生总例数的15.95%、14.72%、6.13%、4.91%[7]。

质子泵抑制剂奥美拉唑能显著升高胃内pH值，抑制胃酸对地高辛的破坏，使地高辛生物利用度增加[8]。伏立康唑与地高辛合用会产生非代谢性的相互作用，但无临床意义。伏立康唑（200 mg，2次/d）并不改变地高辛（0.25 mg，1次/d）稳态时的药动学特点，两者合用无需特殊处理[9]。地高辛也可能引起精神抑郁或错乱，但临床少见[10]。奥美拉唑可能引起地高辛的生物利用度升高而产生精神抑郁等不良反应。

糖皮质激素类药物可引起精神神经症状，多在使用激素数日后发生，偶可在注射激素后短期内发生。激素可增强多巴胺-β羟化酶及苯乙醇-N-甲基转换酶的活性，增加去甲肾上腺素、肾上腺素的合成，去甲肾上腺素能抑制色氨酸羟化酶活性，降低中枢神经系统血清素浓度，扰乱两者递质的平衡，患者出现情绪及行为异常，可表现为欣快感、激动、不安、谵妄、定向力障碍、失眠、情绪异常，诱发或加重精神分裂，出现类躁狂抑郁症，甚至有自杀倾向，大剂量还可诱发癫痫发作或惊厥[11]。与肝药酶CYP3A4抑制剂伏立康唑联合应用，可使激素的血药浓度增高而增加治疗作用和不良反应。

使用异丙托溴铵可能引起焦虑症状，但少数文献报道使用拟β类药物吸入治疗后出现心理异常改变。

本例患者使用0.9%氯化钠注射液50 ml+硝普钠冻干粉针50 mg 静脉泵注行降压治疗，但长期大量应用硝普钠患者可能出现烦躁、兴奋、语无伦次，并伴有幻视、幻听等症状。

本例患者为住院时间较长的老年患者，且住ICU期间无亲属陪伴，疾病因素和环境因素都可能导致其出现精神紧张、焦虑等症状。作为一名临床药师，应注意判断患者的异常临床表现是否与用药相关，在日常查房中要关注药物的不良反应及药物之间的相互作用，使临床药师的参与可以协助医师提高临床治疗水平，促进合理用药。

[参考文献]

[1] 孟亚利，崔红玲.ICU患者精神障碍的常见原因分析及护理措施[J].中国误诊学杂志，2009，9（8）：1820-1821.

[2] 孟现民，张莉.伏立康唑药物相互作用与处理对策[J].中国新药与临床杂志，2009，28（6）：415-420.

[3] 李光辉，张婴元.三唑类抗真菌新药：伏立康唑[J].中国抗感染化疗杂志，2003，3（4）：246.

[4] 官东秀，冯祚臻，俸小平，等.伏立康唑药物不良反应文献分析[J].齐鲁药事，2009，28（8）：507-508.

[5] Norrby SR，Gildon KM. Safty profile of meropenem：a review of nearly 5000 patients treated with meropenem[J].Scand J Infect Dis，1999，31（1）：3.

[6] 薛俊峰，王睿.三种新药Ⅱ期临床试验中药物不良反应的观察与分析[J].中国医药导刊，2001，3（2）：134.·

[7] 官东秀，冯祚臻，俸小平，等.美罗培南的药品不良反应文献分析[J].中国医院用药评价与分析，2009，9（5）：397-398.

[8] 陈富超，朱军，李开俊.地高辛血药浓度影响因素的探讨[J].中华实用中西医杂志，2006，19（17）：2083-2085.

[9] Purkins L，Wood N，Kleinermans D，et al. Voriconazole does not affect the steady-state pharmacokinetics of digoxin[J].Br J Clin Pharmacol，2003，56（Suppl 1）：45-50.

[10] 国家药典委员会.中国药物临床用药须知[M].北京：人民卫生出版社，2005：142.

[11] 顾陈宏.浅谈糖皮质激素不良反应和合理使用[J].基层医学论坛，2009，13（3）：260-262.

（收稿日期：2013-10-29 本文编辑：魏玉坡）

2.2 治疗结局

临床药师分析最有可能引起精神异常的药物考虑为伏立康唑、美罗培南和硝普钠，于2012年8月17日停用这3种药物。停用伏立康唑使激素类药物的血药浓度不再受伏立康唑的影响而升高，发生不良反应的可能性降低。同时给予奥氮平对症治疗。2012年8月19日同意患者签字出院，患者很满意。签字出院时突发呼吸困难，抢救时给予咪达唑仑注射液（咪达唑仑也具有镇静和抗焦虑作用），到2012年8月20日出院时患者再无出现精神异常症状。

3 讨论

3.1 环境、疾病、心理因素

转入第8天，患者自诉有“电击感”，考虑为长期入住ICU导致的精神异常，加强言语安慰，增强其对治疗的信心。本患者长住ICU可能导致其精神障碍的原因主要有以下几点：①老年患者生理机能减退，尤其是肾上腺皮质功能低下，使患者对原发病和手术的应激反应能力下降，可能出现脑细胞能量代谢障碍，对神经细胞有直接损伤作用。②环境因素：ICU内有许多抢救设备和监护仪器，噪音大，这易使患者产生恐惧、紧张、焦虑等心理反应；危重及抢救患者多，特殊治疗及护理多；限制探视，无陪护，限制活动及使用约束带也会使患者产生恐惧、紧张感；ICU患者的睡眠时间少，睡眠质量差，长时间维持可出现焦虑、定向障碍、错觉、谵妄等精神障碍。③躯体疾病伴发的活动障碍、全身严重感染、心脏病、肺性脑病等也会导致患者出现精神心理异常[1-2]；患者曾出现低氧血症及二氧化碳严重潴留，有呼吸衰竭、高血压等疾病，也可能为精神异常诱发因素。

3.2 药物因素

患者使用的药物中，伏立康唑能与奥美拉唑及地高辛发生相互作用，但对伏立康唑的血药浓度没有影响，临床应用不需调整剂量。伏立康唑国内文献报道ADR发生率为30%[3]。伏立康唑ADR前6位的临床表现分别是肝功能异常、皮疹、低钾血症、视觉异常、幻觉、呕吐、腹泻，分别占ADR发生总数的17.71%、8.33%、8.33%、8.33%、7.29%、7.29%[4]。

国外文献报道美罗培南所致ADR发生率为9.3%[5]，明显高于国内Ⅱ期临床试验（7.3%）[6]。美罗培南致胃肠系统损害的比例最高，占ADR发生总数51.53%，其次是皮肤及附件、肝胆系统、泌尿系统、神经系统损害，分别占ADR发生总例数的15.95%、14.72%、6.13%、4.91%[7]。

质子泵抑制剂奥美拉唑能显著升高胃内pH值，抑制胃酸对地高辛的破坏，使地高辛生物利用度增加[8]。伏立康唑与地高辛合用会产生非代谢性的相互作用，但无临床意义。伏立康唑（200 mg，2次/d）并不改变地高辛（0.25 mg，1次/d）稳态时的药动学特点，两者合用无需特殊处理[9]。地高辛也可能引起精神抑郁或错乱，但临床少见[10]。奥美拉唑可能引起地高辛的生物利用度升高而产生精神抑郁等不良反应。

糖皮质激素类药物可引起精神神经症状，多在使用激素数日后发生，偶可在注射激素后短期内发生。激素可增强多巴胺-β羟化酶及苯乙醇-N-甲基转换酶的活性，增加去甲肾上腺素、肾上腺素的合成，去甲肾上腺素能抑制色氨酸羟化酶活性，降低中枢神经系统血清素浓度，扰乱两者递质的平衡，患者出现情绪及行为异常，可表现为欣快感、激动、不安、谵妄、定向力障碍、失眠、情绪异常，诱发或加重精神分裂，出现类躁狂抑郁症，甚至有自杀倾向，大剂量还可诱发癫痫发作或惊厥[11]。与肝药酶CYP3A4抑制剂伏立康唑联合应用，可使激素的血药浓度增高而增加治疗作用和不良反应。

使用异丙托溴铵可能引起焦虑症状，但少数文献报道使用拟β类药物吸入治疗后出现心理异常改变。

本例患者使用0.9%氯化钠注射液50 ml+硝普钠冻干粉针50 mg 静脉泵注行降压治疗，但长期大量应用硝普钠患者可能出现烦躁、兴奋、语无伦次，并伴有幻视、幻听等症状。

本例患者为住院时间较长的老年患者，且住ICU期间无亲属陪伴，疾病因素和环境因素都可能导致其出现精神紧张、焦虑等症状。作为一名临床药师，应注意判断患者的异常临床表现是否与用药相关，在日常查房中要关注药物的不良反应及药物之间的相互作用，使临床药师的参与可以协助医师提高临床治疗水平，促进合理用药。

[参考文献]

[1] 孟亚利，崔红玲.ICU患者精神障碍的常见原因分析及护理措施[J].中国误诊学杂志，2009，9（8）：1820-1821.

[2] 孟现民，张莉.伏立康唑药物相互作用与处理对策[J].中国新药与临床杂志，2009，28（6）：415-420.

[3] 李光辉，张婴元.三唑类抗真菌新药：伏立康唑[J].中国抗感染化疗杂志，2003，3（4）：246.

[4] 官东秀，冯祚臻，俸小平，等.伏立康唑药物不良反应文献分析[J].齐鲁药事，2009，28（8）：507-508.

[5] Norrby SR，Gildon KM. Safty profile of meropenem：a review of nearly 5000 patients treated with meropenem[J].Scand J Infect Dis，1999，31（1）：3.

[6] 薛俊峰，王睿.三种新药Ⅱ期临床试验中药物不良反应的观察与分析[J].中国医药导刊，2001，3（2）：134.·

[7] 官东秀，冯祚臻，俸小平，等.美罗培南的药品不良反应文献分析[J].中国医院用药评价与分析，2009，9（5）：397-398.

[8] 陈富超，朱军，李开俊.地高辛血药浓度影响因素的探讨[J].中华实用中西医杂志，2006，19（17）：2083-2085.

[9] Purkins L，Wood N，Kleinermans D，et al. Voriconazole does not affect the steady-state pharmacokinetics of digoxin[J].Br J Clin Pharmacol，2003，56（Suppl 1）：45-50.

[10] 国家药典委员会.中国药物临床用药须知[M].北京：人民卫生出版社，2005：142.

[11] 顾陈宏.浅谈糖皮质激素不良反应和合理使用[J].基层医学论坛，2009，13（3）：260-262.

（收稿日期：2013-10-29 本文编辑：魏玉坡）

2.2 治疗结局

临床药师分析最有可能引起精神异常的药物考虑为伏立康唑、美罗培南和硝普钠，于2012年8月17日停用这3种药物。停用伏立康唑使激素类药物的血药浓度不再受伏立康唑的影响而升高，发生不良反应的可能性降低。同时给予奥氮平对症治疗。2012年8月19日同意患者签字出院，患者很满意。签字出院时突发呼吸困难，抢救时给予咪达唑仑注射液（咪达唑仑也具有镇静和抗焦虑作用），到2012年8月20日出院时患者再无出现精神异常症状。

3 讨论

3.1 环境、疾病、心理因素

转入第8天，患者自诉有“电击感”，考虑为长期入住ICU导致的精神异常，加强言语安慰，增强其对治疗的信心。本患者长住ICU可能导致其精神障碍的原因主要有以下几点：①老年患者生理机能减退，尤其是肾上腺皮质功能低下，使患者对原发病和手术的应激反应能力下降，可能出现脑细胞能量代谢障碍，对神经细胞有直接损伤作用。②环境因素：ICU内有许多抢救设备和监护仪器，噪音大，这易使患者产生恐惧、紧张、焦虑等心理反应；危重及抢救患者多，特殊治疗及护理多；限制探视，无陪护，限制活动及使用约束带也会使患者产生恐惧、紧张感；ICU患者的睡眠时间少，睡眠质量差，长时间维持可出现焦虑、定向障碍、错觉、谵妄等精神障碍。③躯体疾病伴发的活动障碍、全身严重感染、心脏病、肺性脑病等也会导致患者出现精神心理异常[1-2]；患者曾出现低氧血症及二氧化碳严重潴留，有呼吸衰竭、高血压等疾病，也可能为精神异常诱发因素。

3.2 药物因素

患者使用的药物中，伏立康唑能与奥美拉唑及地高辛发生相互作用，但对伏立康唑的血药浓度没有影响，临床应用不需调整剂量。伏立康唑国内文献报道ADR发生率为30%[3]。伏立康唑ADR前6位的临床表现分别是肝功能异常、皮疹、低钾血症、视觉异常、幻觉、呕吐、腹泻，分别占ADR发生总数的17.71%、8.33%、8.33%、8.33%、7.29%、7.29%[4]。

国外文献报道美罗培南所致ADR发生率为9.3%[5]，明显高于国内Ⅱ期临床试验（7.3%）[6]。美罗培南致胃肠系统损害的比例最高，占ADR发生总数51.53%，其次是皮肤及附件、肝胆系统、泌尿系统、神经系统损害，分别占ADR发生总例数的15.95%、14.72%、6.13%、4.91%[7]。

质子泵抑制剂奥美拉唑能显著升高胃内pH值，抑制胃酸对地高辛的破坏，使地高辛生物利用度增加[8]。伏立康唑与地高辛合用会产生非代谢性的相互作用，但无临床意义。伏立康唑（200 mg，2次/d）并不改变地高辛（0.25 mg，1次/d）稳态时的药动学特点，两者合用无需特殊处理[9]。地高辛也可能引起精神抑郁或错乱，但临床少见[10]。奥美拉唑可能引起地高辛的生物利用度升高而产生精神抑郁等不良反应。

糖皮质激素类药物可引起精神神经症状，多在使用激素数日后发生，偶可在注射激素后短期内发生。激素可增强多巴胺-β羟化酶及苯乙醇-N-甲基转换酶的活性，增加去甲肾上腺素、肾上腺素的合成，去甲肾上腺素能抑制色氨酸羟化酶活性，降低中枢神经系统血清素浓度，扰乱两者递质的平衡，患者出现情绪及行为异常，可表现为欣快感、激动、不安、谵妄、定向力障碍、失眠、情绪异常，诱发或加重精神分裂，出现类躁狂抑郁症，甚至有自杀倾向，大剂量还可诱发癫痫发作或惊厥[11]。与肝药酶CYP3A4抑制剂伏立康唑联合应用，可使激素的血药浓度增高而增加治疗作用和不良反应。

使用异丙托溴铵可能引起焦虑症状，但少数文献报道使用拟β类药物吸入治疗后出现心理异常改变。

本例患者使用0.9%氯化钠注射液50 ml+硝普钠冻干粉针50 mg 静脉泵注行降压治疗，但长期大量应用硝普钠患者可能出现烦躁、兴奋、语无伦次，并伴有幻视、幻听等症状。

本例患者为住院时间较长的老年患者，且住ICU期间无亲属陪伴，疾病因素和环境因素都可能导致其出现精神紧张、焦虑等症状。作为一名临床药师，应注意判断患者的异常临床表现是否与用药相关，在日常查房中要关注药物的不良反应及药物之间的相互作用，使临床药师的参与可以协助医师提高临床治疗水平，促进合理用药。

[参考文献]

[1] 孟亚利，崔红玲.ICU患者精神障碍的常见原因分析及护理措施[J].中国误诊学杂志，2009，9（8）：1820-1821.

[2] 孟现民，张莉.伏立康唑药物相互作用与处理对策[J].中国新药与临床杂志，2009，28（6）：415-420.

[3] 李光辉，张婴元.三唑类抗真菌新药：伏立康唑[J].中国抗感染化疗杂志，2003，3（4）：246.

[4] 官东秀，冯祚臻，俸小平，等.伏立康唑药物不良反应文献分析[J].齐鲁药事，2009，28（8）：507-508.

[5] Norrby SR，Gildon KM. Safty profile of meropenem：a review of nearly 5000 patients treated with meropenem[J].Scand J Infect Dis，1999，31（1）：3.

[6] 薛俊峰，王睿.三种新药Ⅱ期临床试验中药物不良反应的观察与分析[J].中国医药导刊，2001，3（2）：134.·

[7] 官东秀，冯祚臻，俸小平，等.美罗培南的药品不良反应文献分析[J].中国医院用药评价与分析，2009，9（5）：397-398.

[8] 陈富超，朱军，李开俊.地高辛血药浓度影响因素的探讨[J].中华实用中西医杂志，2006，19（17）：2083-2085.

[9] Purkins L，Wood N，Kleinermans D，et al. Voriconazole does not affect the steady-state pharmacokinetics of digoxin[J].Br J Clin Pharmacol，2003，56（Suppl 1）：45-50.

[10] 国家药典委员会.中国药物临床用药须知[M].北京：人民卫生出版社，2005：142.

[11] 顾陈宏.浅谈糖皮质激素不良反应和合理使用[J].基层医学论坛，2009，13（3）：260-262.

（收稿日期：2013-10-29 本文编辑：魏玉坡）