应加强慢性肾脏病-矿物质及骨异常的防治

陈江华（浙江大学附属第一医院肾脏病中心，江苏杭州310003）

·泌尿生殖疾病专栏特邀专家述评·

应加强慢性肾脏病-矿物质及骨异常的防治

陈江华
（浙江大学附属第一医院肾脏病中心，江苏杭州310003）

前言

近年的流行病学调查数据显示，无论是发达国家还是国内，人群中慢性肾脏病（CKD）的患病率均已达10%以上；尤其是随着医疗水平的提高和国内医保体系的完善，终末期CKD患者得到越来越好的治疗，长期存活的接受透析和肾移植的患者越来越多，患者总人数迅速增加。

根据中国血液净化病例信息登记系统（CNRDS）的数据统计，到2012年年末，我国已有248016名血液透析患者和37942名腹膜透析患者，其中2012年新导入的血液透析患者为71008名，加上腹膜透析新导入的患者，总数约达到85000名，再考虑到部分未登记的病例数，总人数已经比较接近于万分之一的终末期CKD年发病率了。也就是说目前国内终末期慢性肾脏病的患者，大多数得到了肾脏替代治疗。

由此，国内的透析规模迅速扩大。据统计到2012年底全国血液透析机台数从2011年的30053台迅速增加到41271台；腹膜透析患者也较2011年底增加了39.3%。但是，与医疗规模相比，总体上相对滞后的医疗服务水平，尤其是不少开展透析治疗时间不长的医院，尚未积累足够经验，透析治疗的规范化和标准化存在不足，使得维持透析患者的各种长期透析并发症情况较为突出，严重影响着CKD患者的生存率和生活质量。

其中现阶段较为突出的就是慢性肾脏病-矿物质和骨异常（CKD-MBD）。

1 CKD-MBD防治现状

CKD-MBD包括三个方面，①矿物质代谢异常，包括血清钙、磷、维生素D、甲状旁腺激素等；②骨代谢异常，包括高转运骨病、低转运骨病、无动力骨病、骨质疏松等；③血管和软组织钙化。临床上经常遇到透析年份不长，但骨痛明显，多次骨折，或骨骼已严重变形的病例，许多患者未能得到正规、有效和及时的治疗。

和发达国家相比，我国CKD诊治水平相对落后，并且不同地区差距明显，尤其对CKD-MBD的认知率、治疗率和达标率均较低。许多医院的常规透析治疗方面已取得长足的进展，比如乙肝丙肝的感染率明显下降，血红蛋白达标率明显上升，能较好地解决常见的急性并发症问题，等等；但在长期维持透析患者的定期检查评估，透析方案调整，相关药物的维持治疗以减少长期并发症等方面还需要做进一步的努力。

根据不完全数据的推算估计，国内与CKDMBD直接相关的血钙、磷、PTH等生化指标，按《血液净化标准操作规程（SOP）》要求的标准，受检率还不到50%；而且根据CNRDS的统计数据，以原来的血钙2.10～2.37mmol/L，血磷1.13～1.78mmol/L，PTH 150～300ng/m l，为达标标准，2012年国内血液透析患者血液中，钙、磷、PTH水平的达标率分别为37.0%，32.8%，24.9%，腹膜透析患者的达标率分别为38.6%，46.5%，26.4%。这些指标明显低于透析预后与实践模式的国际研究（DOPPS4，达标率分别为54.5%，56.0%，32.1%）。

2012年DOPPS研究显示我国血液透析患者高磷血症（血磷＞1.78mmol/L）的患病率为57.4%，而腹膜透析患者为47.4%，与欧美相比还有较大差距。究其原因，首先我国各透析中心普遍缺乏专业营养师，无法提供饮食建议；其次，我国磷结合剂的应用不足，而无钙的磷结合剂几乎没有得到应用；此外，我国HD患者多用低通量HD，可能与高磷血症有关。

而以上只是所接受的透析治疗相对规范的患者的部分数据；而对于另外未规范接受定期检查的患者，其接受治疗的规范性，其检测指标的达标率等情况更加严峻。由此，从以上的这些基础数据，我们可以大致了解，目前CKD-MBD诊治现状不容乐观；从临床实践看来，大多数地区和医院对MBD的认识不足，诊断和治疗滞后；即使是不少国内的大透析中心，该项工作也不尽如人意。

根据2012年国内一项涉及9省市28个医疗中心的2074例终末期肾病透析患者的临床研究显示，在MBD治疗方面，HD患者和PD患者应用磷结合剂比例为70.8%与64.0%，应用维生素D比例为69.2%与59.8%；在伴高磷血症的患者中，27.4%的HD患者和25.0%的PD患者未应用磷结合剂，而无钙的磷结合剂几乎没有得到应用。

对CKD-MBD的规范诊治有助于改善维持性透析患者的预后。目前国际上已经制订过两个指南，一个是2003年由美国肾脏病基金会（NKF）发布的慢性肾脏病骨代谢与疾病临床实践指南（K-DOQI）；另一个是改善全球肾脏病预后组织（K-DIGO）在2005年建议将肾性骨病扩展为慢性肾脏病相关矿物质及骨代谢异常，并于2009年正式发布CKD-MBD诊断、评估、预防和治疗临床实践指南。在此基础上，许多国家结合自己的国情和最新的研究进展，制订了自己的CKD-MBD指南，例如，日本透析医学会（JSDT）在2008年发布了慢性透析患者继发性甲状旁腺功能亢进症临床实践指南。这些指南对全球CKD-MBD的诊断和规范治疗起了重要的作用。

针对目前国内较为落后的现状，为了规范CKD-MBD诊疗，推动临床和基础研究，最近中华医学会肾脏病学分会在K-DOQI和K-DIGO指南的基础上，根据近年国内外临床研究进展，并结合我国的实际情况，正在制定《慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导》(以下简称《诊治指导》)，以推动和提高我国CKD-MBD的诊治水平。

《诊治指导》以简明的方式，系统地表述了诊断、治疗等内容，大量引用和借鉴了近年来的临床和基础文献，对于临床医生参考学习和指导工作具有非常重要的意义。

2 CKD-MBD的评估

CKD-MBD的诊断依据主要包括实验室生化指标的异常、骨骼的异常、对血管钙化以及骨质疏松的评估等，其中骨质疏松的概念主要适用于CKD1～3期的患者。

综合各种指南建议，现在认为应当对CKD患者监测血清钙、磷、PTH、碱性磷酸酶（ALP）活性和25羟维生素D水平，尤其对于CKD 5期患者，应加强监测频率，推荐每隔1～3个月检查血清钙、磷水平；每隔3～6个月检查PTH；每隔6～12个月检查ALP。对于已经出现血清生化检查异常或相应接受治疗的CKD患者，推荐合理地增加检测频率。

关于生化指标控制的目标范围，目前的指南比较强调对血磷水平的严格控制。由于血磷受到饮食、昼夜节律的影响，透析患者还受到透析的影响，其波动性高，对人体的影响更大。现在一般认为，CKD患者血磷水平应维持在实验室正常范围，即0.87～1.45mmol/L；CKD 5期及5D期建议尽量维持在正常范围。考虑到临床实际操作的困难情况，《诊治指导》建议透析期患者适当放宽血磷控制范围，即1.13～1.78mmol/L。

血钙的目标值一般认为应在维持实验室正常范围，即2.1～2.5mmol/L，而且由于现有数据大多基于校正钙，仍建议以校正钙为衡量标准。同时建议分别对血清钙、磷测定结果进行独立分析，以共同指导临床实践，不建议使用钙-磷乘积。

PTH大部分医院仍采用二代技术检测全段甲状旁腺素（iPTH）。在CKD非透析患者中最佳的iPTH水平目前尚不清楚，需要对这些患者iPTH水平进行早期监测和动态评估；而透析期的CKD患者可接受范围为iPTH正常值高限的2～9倍。

各项生化指标测量值会随着检测方法、检测批次、样本来源(血浆或血清)及操作规范的不同而变化，饮食、昼夜节律和季节性变异等因素也影响检测结果，因此要根据指标变化趋势而非单个数值决定治疗方案的开始或调整。

当前，有关血清钙、磷和PTH的目标值，证据大多来源于临床观察性研究，其结果往往受到多种因素的干扰，而且基本上是使用某个横断面数据来预测未来的死亡风险，但是血清钙、磷和PTH水平是不断变化的。因此CKD-MBD的矿物质代谢紊乱管理目标值，变得颇有争议，尤其是PTH的目标值，不同国家和地区的专业组织的推荐值相差甚远。

骨活检仍然是诊断CKD-MBD的金标准，临床检测率非常低；但如有不明原因的骨折、持续性骨痛，不明原因的高钙血症、低磷血症等情况时，仍建议进行检测。骨密度（BMD）检测不能预测CKD 3～5期患者发生骨折的风险，也不能预测肾性骨营养不良的类型，但适用于CKD1～2期和部分3期患者的骨质疏松的评估。

对于CKD 3～5D期的患者，建议使用侧位腹部X光片检测是否存在血管钙化，并使用超声心动图检测是否存在心脏瓣膜钙化，二者可以合理地替代电子束CT（EBCT）及多层螺旋CT（MSCT）对冠状动脉钙化的评估。

3 CKD-MBD的防治

CKD-MBD的管理目标是减少临床症状、提高生活质量、减低死亡风险，其中矿物质代谢异常是日常管理的重点。合理的矿物质代谢异常管理可纠正骨代谢异常，从而减少相应的并发症；并能预防或延迟动脉钙化和软组织钙化的发生。

以目前循证医学的证据看来，矿物质代谢异常管理最重要的是控制血磷。

饮食控制是控制高磷血症的首要手段，选择磷/蛋白质比值低的食物帮助达到蛋白质摄入和磷摄入之间的平衡。其次充分的透析是血磷控制的重要条件，如常规透析不能充分清除摄入的磷，则增加透析频率，延长透析时间可改善高磷血症的控制率。

当饮食控制和充分透析仍不能达到目标时，应口服磷结合剂，包括含钙的制剂，如碳酸钙和醋酸钙等。含钙的磷结合剂会增加机体钙负荷，如果不能等量排出体外，会加重血管中层钙化和软组织钙化。因此KDIGO建议每日元素钙摄入量不超过2000mg，其中含钙制剂中的钙含量不超过1500mg。同时为减低钙负荷，建议使用钙离子浓度为1.25～1.50mmol/L的透析液或1.25mmol/L的腹膜透析液。

另有一些不含钙的磷结合剂不增加钙负荷，如盐酸司维拉姆、碳酸司维拉姆，后者避免了前者导致的酸中毒；再如碳酸镧，是现有的磷结合剂中结合磷能力最强的。

有的患者从饮食上看磷的摄入并不多，但存在高磷血症。这种情况可能是继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）导致的磷从骨骼释放入血造成的。PTH水平过高不但可以引起高转运骨病，而且与死亡预后有关。

纠正高磷血症、低钙血症和维生素D缺乏是控制SHPT的基本措施，在此基础上，如果PTH水平不能达标，用1,25(OH)维生素D口服或静脉冲击治疗，对控制PTH合成和分泌的效果优于小剂量每日给药，常常用于较难控制的SHPT。但是，当甲状旁腺严重增生形成腺瘤时，冲击治疗效果差，并且可引起严重的高钙血症、高磷血症和转移性钙化等不良后果。

除活性维生素D外，维生素D衍生物可以较特异地作用于甲状旁腺，而对胃肠道的作用较弱，因此引起高钙血症的副作用较少；Ca敏感受体激动剂可直接作用于甲状旁腺细胞表面受体，通过受体后机制抑制PTH合成和分泌，长期使用还可抑制甲状旁腺细胞增生。

药物治疗无效时，或药物治疗出现严重高钙高磷血症，可考虑甲状旁腺次全切除或甲状旁腺全切术加自体移植。手术指征目前还没有很强的循证医学证据，总体原则为：药物不能控制的难治性SHPT，并且有影像学甲状旁腺明显增大的证据，都可以接受手术治疗。我国接受手术治疗的SHPT患者多数病情严重，甚至发生退缩人等严重骨骼畸形。

对CKD病人的重要组成部分——肾移植受者的矿物质和骨代谢紊乱的认知和诊治就更为欠缺了。原先认为透析患者的MBD只要通过成功的肾移植，就可以得到较为彻底的解决。但是随着对CKDMBD认识的逐步深入，我们发现肾移植对代谢紊乱只有部分纠正的功能，同时还要受免疫抑制剂等因素的影响；另一方面，肾移植等待时间延长，积累和加重了矿物质和骨代谢紊乱，从而在临床上出现了越来越多的肾移植受者相关骨病。

肾移植受者相关骨病的发生率非常高，尤其以术后12个月内骨质丢失比较严重；它包括系统性的和局部的矿物质和骨代谢紊乱。肾移植受者相关骨病的处理应该关注三个不同的阶段：移植前的合理治疗；移植后1年内骨病的预防；以及1年后骨密度下降的治疗。对于肾移植术后1年以上，发生严重高钙血症，持续性甲状旁腺功能亢进的病例，应考虑进行甲状旁腺切除术。

目前尚无完善的肾移植术后CKD-MBD相关的骨折预防、住院或病死率的研究，这需要我们进一步积累经验，探索研究。

4 影响CKD-MBD防治的其他因素

要控制CKD-MBD的发生率，减少并发症，除加强医护人员的培训，改进临床的管理之外，患者的因素也很重要。由于CKD-MBD属于慢性并发症，患者短时间内感受不到明显的病痛，往往对检查和治疗的顺应性较差。因此，加强宣教，提高患者对CKDMBD危害的知晓率，对改善患者治疗的顺应性非常重要。

最后，CKD-MBD评估、预防和治疗，所需要花费的费用较多，而目前国内大部分地区的医疗保障水平只解决了基本的血液透析问题，对于进一步慢性并发症防治的一些额外费用，还无法保证。尤其是一些不含钙的磷结合剂费用支付还未纳入医保范围，甚至有些药物国内还无法购买。这就需要扩大公众的知晓度，呼吁全社会的力量，进一步提高医疗保障水平，从经济层面上来解决CKD-MBD的防治问题。

（2013-10-09收稿）

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A

10.3969/j.issn.1000-2669.2014.02.001

陈江华（1958-），男，主任医师，博士生导师

E-mail:zykidney@mail.hz.cn