急进高原暴露下皮质醇变化的研究进展

吕 静，孙小康，赵长明，洪 澜，薛 杨，谭 程

下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（Hypothalamus-pituitary axis，HPA）在应激中起着极其重要的作用。高原低氧、寒冷等各种刺激可以刺激大脑皮质、边缘系统进而激活HPA系统，使促皮质素释放激素（CRH）、促肾上腺皮质激素（ACTH）、糖皮质激素（GC）分泌增加。GC 分泌增多是应激时最重要的一个反应，对机体抵抗有害刺激起着极为重要的作用。动物实验表明，切除双侧肾上腺后，极小的有害刺激即可以导致动物死亡，动物几乎不能适应任何应激环境。若仅切除肾上腺髓质，动物可以存活较长时间。GC 的生物学作用十分广泛，应激时增加可以对机体有广泛的保护作用。

1 糖皮质激素的生理作用

1.1 调节物质的代谢 GC 被认为是允许作用的激素，因为其不是直接引起某些反应，而是通过酶的激活、诱导或者对其他激素作用环节的增强或者抑制起作用。GC 可以使血糖升高、脂肪分解和脂肪酸在肝内氧化、肝外组织蛋白质的合成受抑制。

1.2 水盐代谢的影响 GC有一定醛固酮的作用，但其对肾的保钠排钾的作用远弱于醛固酮。皮质醇可以减小肾小球入球小动脉对血流的阻力，增加肾血浆流量，使肾小球滤过率增加，抑制抗利尿激素的分泌，总效应是有利于水的排出。因此肾上腺皮质功能严重缺陷时，患者排水能力明显下降，可出现水中毒。

1.3 对器官系统的影响（1）循环系统：可以增加心血管系统儿茶酚胺和血管紧张素Ⅱ的反应性，维持心肌正常功能，维持毛细血管的完整和循环血量。（2）泌尿系统：增加肾血浆流量，是肾小球的滤过率增加，促进水的排泄。（3）神经系统：维持中枢神经系统的正常功能，影响胎儿和新生儿的脑发育，改变行为和认知功能的能力。（4）呼吸系统：可以扩张支气管，促进肺泡Ⅱ型上皮细胞形成，使肺泡表面活性物质增加。（5）免疫系统：抑制淋巴组织生长，减弱吞噬作用，可以降低血管的通透性，增强溶酶体的稳定性，抑制前列环素合成，降低炎症反应。

2 急进高原中枢CRH的变化

高原低氧同其他应激原一样，可迅速激活HPA系统，使ACTH和GC升高。研究表明，缺氧可以刺激小鼠的CRFmRNA的表达，进而促进血浆中ACTH和皮质醇的升高［1］。CRF 是HPA 的调控激素而且对内分泌系统激素的平衡起着重要的作用。最新研究小鼠CRF受体1和CRF受体2的mRNA在间歇缺氧、寒冷，压力，孤独等单个因素或者联合的情况下其表达发生改变，小鼠暴露在间歇性缺氧（4h/d）的情况下，CRFR1 和CRFR2 的mRNA 的表达在第一天是明显下降的，从第2 天到15 天表达是上升的，并且上述应激的不同因素对CRF 受体1 和CRF 受体2 的mRNA的表达也是不同的［2］。

3 急进高原皮质醇的变化

3.1 急进高原环境初期体内皮质醇变化 生活在高原上的女性随着时间的延长她们分泌皮质醇和雄激素的水平是下降的［3］。另外研究发现，生活在高原的居住者的肾上腺是增生的，这些可能是由于慢性类固醇激素分泌减少而反馈引起ACTH 的分泌增加进而引起肾上腺的增生［4］。一项研究表明，志愿者在快速急进到肯尼亚山时，其唾液中的醛固酮和皮质醇的水平是降低的［5］。8个健康的男性被直升飞机从海平面快速运送到海拔4559m 的地方，第二天（被认为是急性高原病的症状最严重）的平均皮质醇的水平是325nmol/L［6］。而平均血浆皮质醇的水平325nmol/L（是在个人巨大压力情况下）可能是由于肾上腺皮质功能不全引起的。正常情况下个人的皮质醇水平是417nmol/L［7］。另一项研究中，在高原环境下运动后皮质醇的水平是增加的，但是这是在进入高原10 天后进行的实验，这时候机体已经完全适应高原环境。大多数在高原环境静息的人发现皮质醇是上升［8-9］，但不一定是在第一天，而且不是所有的人皮质醇都是升高的，尤其是长期居留在高原上的人群。相关研究发现，静息状态下在海平面和海拔4300m的海拔上皮质醇的水平是没有变化的［10］。而同样的人群在静息状态下在海拔4450m的海拔是降低的［11］，另一项研究发现，12 个男性飞行员在缺氧的环境下唾液皮质醇和脱氢表雄酮硫酸的变化，在第一天皮质醇和脱氢表雄酮硫酸是升高的，而连续三天缺氧环境下皮质醇和脱氢表雄酮硫酸变化无差异，而且在缺氧环境下皮质醇和脱氢表雄酮硫酸的分泌节律是不变的［12］。D.R.Woods研究表明，在低压低氧的情况下静息人群随着海拔高度增加，在海拔1300m、3400m、4270m 血中皮质醇的含量是降低的，而在海拔5150m的海拔上血中皮质醇的浓度是升高的。而6h 步行实验在海拔1300m、3400m、4270m进行后他们血中皮质醇的含量是降低的，但是运动后血中皮质醇的含量比静息时皮质醇的含量高，而在海拔5150m运动试验后血中的皮质醇是升高的，但是比静息时的水平低［13］。

3.2 急进高原皮质醇变化与NO的关系 西藏人和玻利维亚人生活在海拔4200～3900m 的海拔上，他们呼出的NO是增加的，可能是由于他们体内产生增加引起的［14］。现在有大量基础研究证据表明，NO 可以损伤所有能合成类固醇激素的组织或器官［15］。在长期缺氧的情况下可以使血管内皮源性NO 合酶在绵羊肾上腺上的表达增加［16］。在急性缺氧和慢性缺氧环境中NO 可以抑制ACTH 对绵羊胎儿肾上腺细胞诱导皮质醇的产生［17］。这有可能是引起久居或者世居高原人群肾上腺皮质增生的重要原因，因为NO与合成皮质醇的关键酶结合使其失去活性，进而失去合成皮质醇的量减少，皮质醇分泌降低又反馈刺激使ACTH的分泌增加，从而引起肾上腺代偿性增生。在常氧环境下皮质醇的减少可以反馈使CRH 和ACTH分泌增加，同时又反馈使ADH 的分泌增加［18］。但是在急进高原环境下，ADH 分泌和皮质醇的变化是否存在相关性未见文献报道。

3.3 高原暴露环境皮质醇变化与缺氧的关系 HPA在机体对缺氧的克服过程中起着重要作用。研究表明，在长期缺氧过程中腺垂体对ADH 的敏感性较CRH 的敏感性强，所以在长期缺氧过程中ADH 对HPA 的作用可能较CRH 的作用强［19］。研究发现，妊娠晚期的绵羊肾上腺对ACTH的反应性增加，主要通过上调ACTH 受体、类固醇激素合成急性调节蛋白、类固醇合成酶来实现的，而长期缺氧情况下通过使类固醇激素合成急性调节蛋白和其潜在的下游信号转导通路因子的过表达，进而增加皮质醇的合成［20］。长期缺氧时瘦素的分泌增加，可以下调上述受体以及降低上述蛋白的表达，从而减少皮质醇的释放［21］。实验研究证明，低氧不仅可以引起早期生长反应蛋白的表达增加，也能引起内源性肾上腺素合成酶-苯乙醇胺转氨酶mRNA的表达增加，使非特异性蛋白产生增加，从而提高机体抗缺氧耐力［22］。因此在肾上腺皮质功能低下时，降低了机体的抗缺氧能力，可能易诱发高原病，不利于机体对高原环境的习服。

3.4 急进高原下皮质醇变化与急性高原病（AMS）的关系 急进高原下缺氧不仅可以迅速激活下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统，使ACTH 和糖皮质激素分泌增加，加速和促进蛋白质、脂肪的分解和糖原异生以提高血糖浓度，为机体提供更多的能源，有利于对低氧环境的适应［23］，在严重缺氧的情况下可以引起下丘脑CRH 和皮质激素分泌功能低下，使其对机体的保护作用降低，所以容易发生高原病和对高原低氧环境的适应较慢。研究证明，急进高原人群肾上腺皮质机能状态直接影响了人体对高原低氧环境的适应能力，改善肾上腺皮质机能状态，不仅可以防治急性高原病，还可以使机体较好的适应高原环境［24］。

另一项研究表明，在低压低氧的环境下，皮质醇的增加可以抑制血栓素A的合成，而血栓素A能抑制血小板的功能，从而减弱血管的渗透、维持细胞稳定性、减弱炎症介质对血管及组织细胞的损伤，来降低脑水肿和肺水肿的发病率［25］。

刘晓东等［26］通过对534 名急进高原者的研究发现，急进高原发病者的血浆皮质醇含量明显低于未病者。并推测可根据血浆皮质醇测值，筛选最佳适应高原人群和预测AMS易感者。

4 展 望

目前，急性高原病的病理生理过程尚未完全明了。急进高原时皮质醇的分泌不足可能是引起急性高原病的一个重要因素，通过调节HPA 的功能可能为预防急性高原病的一个重要途径。而能否将血浆皮质醇作为评估检测急进高原时发生急性高原病的客观性、敏感性指标，尚需要进一步的验证研究。

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