放射线治疗包虫病的研究进展

徐万龙 综述 袁 宏 审校

(新疆维吾尔自治区人民医院骨一科， 乌鲁木齐 830001)

包虫病(Hydatid disease)是由细粒棘球绦虫(Echinococcus granulosus, Eg)、多房棘球绦虫(E.oligarthrus)、寡节棘球绦虫(E.oligarthrus Diesing)和福氏棘球绦虫(E.vogeli Rausch &Bernstein)的幼虫引起的一种严重危害人类健康的人畜共患慢性寄生虫病，是全球性的公共卫生问题。据不完全统计，包虫病在各大洲都有发生，遍及100多个国家,尤其在亚欧大陆的部分地区(如地中海地区、俄罗斯联邦及其周边国家和中国)、非洲(北部和东部地区)、澳大利亚、南美洲等地甚为流行。欧洲的一些国家和地区每年大约每10万人中就有1～8人患病，非洲北部和东部包虫病发病率高达3%，南美的部分地区(如乌拉圭)每年每10万人中有9.2人患病[1-4]。我国是包虫病发病率最高的国家之一[5]，主要有2种类型的包虫病即细粒棘球蚴病(囊型包虫病cystic echinococcosis,CE)和多房棘球蚴病(泡型包虫病 alveolar echinococcosis，AE),而绝大多数流行区以囊性包虫病(CE)为主。包虫病被列为我国重点防治的寄生虫病之一[5-6]。据近年普查，全国有25个省、市和自治区有包虫病的散发病例报道，包虫病流行范围约占国土面积的80%，其中以新疆、宁夏、甘肃、青海、西藏、四川、内蒙古7个省(自治区)流行最为严重，新疆尤为重灾区[5-6]，高发区约占全国面积的44%，受威胁人口约5千万。在上述流行区人群的血清学阳性率为1.06%～32%，患病率为0.1%～7.64%；绵羊的感染率平均为63.7%，牛的感染率为55%，猪的感染率为12.6%,终宿主犬的感染率平均为34.76%[7-11]。近年的报道资料显示包虫病呈现由牧区向农业区和城区扩散，由我国的西部和北部向东部和南部蔓延的趋势[5,10]。包虫病不但严重威胁人民群众特别是西部牧区群众的身体健康和生命安全，而且对西部地区的经济发展、投资环境和边疆的稳定产生很大影响，在2005年召开的我国西部地区寄生虫病专业会议上，包虫病被确认为危害西部地区发展和人民健康最严重的寄生虫病。

1 包虫病的治疗手段

在治疗手段方面，手术仍然是治疗包虫病的首选方法，随着手术方法的改进及手术技能的提高，包虫病的临床治疗效果有了很大的提高，但术中包囊液及包虫溢漏会引起过敏性休克甚至死亡，术后因头节的外漏和残留导致包虫病继发感染以及引起残腔感染、积液等多种严重并发症[12-16]，术后复发率最高可达25%[17]。苯并咪唑类药物的药物治疗主要以阿苯达唑(ABZ)和甲苯咪唑(MBZ)为主，但需要治疗病变的部位药物浓度低，效果不稳定，治疗周期长，患者难以坚持，临床有效率、治愈率低，药物对肝包虫、肺包虫的治愈率仅为30%左右，对骨包虫的治疗几乎无效[18]。因此临床上采取什么治疗手段可以高效、无创、长期地控制或杀灭包虫已成为包虫病治疗研究的一个重要课题，随着放射治疗技术的不断进步，有望在包虫病的治疗上产生重大突破。

2 临床上放射线治疗包虫病的研究进展

放射治疗是目前治疗癌症的主要手段之一，是利用天然的或人工的放射性同位素产生的γ射线，或利用医用加速器产生的超高压X线、β射线、中子束等照射肿瘤，杀灭癌细胞。其原理是由于放射线可直接与间接杀灭癌细胞的综合作用。直接作用于细胞的蛋白质，使之发生电离变性，造成细胞死亡，直接作用非常迅速，大约只要1/350 s，经过2～4次照射，细胞染色体的脱氧核糖核酸链就会断裂，便不能繁殖再生；放射线还会使水发生电离，分解出过氧化物，间接影响机体的新陈代谢，紊乱人体的正常生理功能。近年来，放射治疗因其放射物理学及放射技术学优势广泛应用于临床肿瘤放射治疗实践中，如食管癌[19]、前列腺癌[20]、乳腺癌[21]、肺癌[22]等，均取得满意的临床疗效。根据放射治疗有灭活肿瘤细胞的效应，学者们认为放射治疗应有一定的杀灭包虫的作用。Schmid等[23]报道1例脑包虫患者采用伽马刀进行临床治疗，随访效果良好，放射线治疗后脑包虫影像学改变明显，包虫囊体积明显较小，患者临床症状好转，无明显放射治疗并发症。张聚敬等[24]报道1例脑包虫患者采用X刀治疗，因治疗经验少导致患者治疗剂量过大、治疗间隔时间短，在治疗过程中出现严重脱发、口腔黏膜溃疡、鼻腔出血、眼睑红肿有脓性分泌物及面部皮肤起泡、青紫斑等症状，最终患者因感染、颅内高压等导致死亡。随着放疗技术的提高，近些年出现了多例利用放射线治疗骨包虫病的临床报道，包永星等[25]报道采用立体定向三维适形放疗(DT=6 900 cGy/23 f/30 d)治疗1例全身多发骨包虫患者(骶1～3 椎体、右侧髂骨、 腰4～5 椎体水平右侧皮下、右侧腰大肌外缘及臀肌)，随访2.5 a患者症状好转，影像学未见骨质进一步破坏，未见骨包虫生发层细胞。谢增如等[26]报道采用6 mV X线局部立体定向三维适形放疗(DT=6 900 cGy/23 f/30 d)治疗骶骨包虫患者1例、股骨包虫患者1例、髂骨包虫患者1例，随访2～5.5 a，患者临床症状均减轻，影像学无进一步骨质破坏，骨折畸形愈合，病理未检测到有活性生发层细胞及棘球蚴头节。徐万龙等[18]报道对髋部包虫患者(骨水泥髋关节置换术后)采用三维适形调强放疗补充治疗，随访1 a未见骨包虫复发及进展。以上临床应用均是学者根据临床肿瘤的放疗方案，在临床包虫病上的套用及尝试，还无成熟的、得到公认的骨包虫治疗的计划及方案，因此直接将放射线应用于临床患者的治疗，还需进一步大样本临床数据的积累。

3 实验室放射线治疗包虫病的研究进展

随着放疗仪器的进步、放疗技术的发展、放射治疗适应证的扩宽，为了严谨科学地了解放射线对包虫的杀灭作用、杀灭效果及杀灭机制，学者们进行了大量的实验室研究，取得了较好的实验效果。谢增如等[27]对放射线治疗骨包虫病动物模型进行了研究，将人工接种细粒棘球蚴于胫骨后骨膜下的实验子午沙鼠72只随机分成4组，其中3组分别用不同剂量(40、50、60 Gy/5次)进行放射治疗，每次间隔2 d，放射治疗3个月。结果证明，放射线对动物骨包虫病的治疗有效，各组包虫头节死亡率差异有统计学意义，且照射后各组小鼠未出现明显的照射损伤。徐万龙等[28]以适形调强放疗(IMRT)方式对骨包虫鼠分别给予0、20、40、60和80 Gy剂量的放疗，IMRT作用1个月后光镜、电镜下均可观察到鼠骨棘球蚴包囊的放射损伤，而且棘球蚴包囊中生发层细胞凋亡指数与IMRT的剂量呈正相关，提示IMRT对继发性骨棘球蚴包囊有一定的杀灭作用,且存在量效关系。王欣等[29]对从大鼠体内分离出来的棘球蚴囊分别给予10、20、30和40 Gy的6-MVX射线照射，结果与对照组比较，各实验组棘球蚴囊超微结构可见不同程度的改变和破坏，囊液中总蛋白含量明显增高，且以高剂量更为显著，说明X射线照射对棘球蚴具有杀伤作用，且这种作用与照射剂量存在量效关系。Zhang等[30]采用20、40和60 Gy/8次的6-Wev对实验大鼠进行照射，每次照射间隔3 d，总共8次，结果放疗后1个月各放疗组间泡球蚴湿重和抑囊率差异有统计学意义，且高剂量放疗组泡球蚴生发层和角质层形态基本遭受破坏，证明适量的剂量放射治疗对泡球蚴的生长有抑制作用。姚瑞祥等[31]以IMRT方式对骨棘球蚴鼠给予40 Gy剂量的放疗，取脾制备细胞悬液, 用流式细胞术( FCM) 检测CD4+/CD8+的值，结果IMRT组大鼠脾淋巴细胞CD4+/CD8+的值明显高于空白对照组(1.65±1.31)，差异具有统计学意义，提示IMRT可促进鼠继发性骨棘球蚴的凋亡，其作用机制可能与射线激发宿主对骨包虫有效的免疫反应有关。袁庆等[32]在体外培养的基础上，用不同剂量的γ-射线对细粒棘球蚴原头节进行照射，发现原头节经过γ-射线体外照射后出现死亡率升高及Caspase-3表达增强的现象，同时原头节形态结构出现肿胀、塌陷、碎裂的阶段性变化。提示γ-射线体外照射可以直接杀灭原头节，且诱导原头节细胞发生凋亡。

综上所述，虽然放射线对包虫病的治疗在临床还没有成熟的大宗报道，但已经取得了很好的实验室数据及实验室结果，提示放射线对包虫有很好的杀灭作用、杀灭效果及杀灭机制。如果将先进的放射治疗的手段应用于包虫病的临床治疗，具有以下临床优点:(1)体外照射，不手术，无侵入性，创伤小；(2)不会造成囊液和囊内容物的泄漏，减少异位种植，减少因包虫囊壁破裂、溢漏引起的过敏性休克甚至死亡；(3)放射线可彻底清除深部病变器官中的包虫头节，降低包虫残留率、复发率；(4)放射治疗的射线集中，局部高能杀灭包虫，周围组织损伤低，且减少长期服药对肝、肾的损伤；(5)住院期间即可完成治疗，避免患者出院后长期服药，增加患者依从性。

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