曲美他嗪对不稳定性心绞痛患者经皮冠状动脉介入治疗术后心电图Tp-Te间期的影响

杨树涵，程劲松，刘艳宾，韩明磊，王成

曲美他嗪对不稳定性心绞痛患者经皮冠状动脉介入治疗术后心电图Tp-Te间期的影响

杨树涵，程劲松，刘艳宾，韩明磊，王成

目的：探讨经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术前应用负荷剂量曲美他嗪60 mg对不稳定性心绞痛患者PCI术后Tp-Te间期的影响。

经皮冠状动脉介入治疗；肌钙蛋白I；曲美他嗪；不稳定性心绞痛；Tp-Te间期

(Chinese Circulation Journal, 2014,29:776.)

经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）不但可减轻一些血管狭窄较重、心绞痛症状较重的冠心病患者症状，而且大大改善其预后，但PCI过程往往伴随着心肌损伤，术后肌酸激酶MB同工酶（CK-MB）或肌钙蛋白I（cTnI）增高并回落是心肌坏死的一个标志，而心肌损伤标志物水平升高与近远期死亡危险性增高有关[1]。部分不稳定性心绞痛患者的冠状动脉病变为多支复杂病变，合并高血压病、糖尿病、脑血管疾病、陈旧性心肌梗死、心功能不全，冠状动脉介入治疗风险大，心肌损伤重，导致PCI围手术期出现心肌梗死、心源性猝死、心律失常等。曲美他嗪（trimetazidine，TMZ）是目前唯一证实有效的通过改善心肌能量代谢的抗心绞痛药物，在不改变氧和其他底物的情况下增加三磷酸腺苷（ATP）的生成，降低细胞内酸中毒，钙超载，减轻心肌损伤保持心肌细胞完整性[2]。近年来，国内外对曲美他嗪减轻PCI相关心肌损伤的研究已有报道[3]。Tp-Te间期是代表心室心肌复极离散度的一个很好的指标，和发生恶性心律失常相关[4]。本研究观察曲美他嗪对不稳定性心绞痛患者PCI术后心肌损伤的影响，并通过对其PCI术前后心电图Tp-Te间期的观察，了解曲美他嗪对Tp-Te间期的影响和预防术中室性心律失常的作用。

1 对象与方法

研究对象 选取新乡市中心医院2012-01至 2012-12入院拟行PCI的不稳定性心绞痛患者94例，采用随机数字表法分为曲美他嗪组和对照组。入选标准：① 症状符合加拿大心脏学会（CCS）心绞痛分级Ⅱ～Ⅳ级的患者；② 经冠状动脉造影术判断至少有1处狭窄，且至少在75%以上。排除标准：①支架内再狭窄的患者；②阿司匹林或氯吡格雷抵抗的患者；③ 术前曾服用过曲美他嗪；④非缺血性胸痛的患者；⑤I型糖尿病；⑥心肌梗死急性期:术前cTnI升高（＞0.05 ng/ml）；⑦有血液系统疾病或严重肝肾功能异常及凝血功能障碍的患者；⑧既往有先天性心脏病、风湿性心脏病、扩张型心肌病、肥厚型心肌病病史者；⑨使用I类和III类抗心律失常药物，电解质紊乱，心房颤动等影响Tp-Te间期分析者。符合入选标准的不稳定性心绞痛患者94例，随机分为曲美他嗪组及对照组，最终顺利完成介入手术者76例，其中男40例，女36例，平均年龄（69±9.28）岁。在94例患者中，曲美他嗪组有7例、对照组有6例因冠状动脉血管造影显示冠状动脉三支病变转入心外科行冠状动脉搭桥手术治疗；另分别有2例、3例因冠状动脉血管狭窄＜75%而未行PCI。最终共有76例完成本研究，曲美他嗪组34例，对照组42例。两组患者在年龄、性别、合并的高血压病、糖尿病、心率、心功能分级、合并应用的洋地黄类、β受体阻滞剂以及血钾水平上差异无统计学意义（P均＞0.05）。研究过程中检验医师、心电图医师和手术医师对患者的分组情况不知情。所有患者均自愿参加并签署知情同意书，本研究经医院伦理委员会批准同意。两组患者一般基线情况见表1。

表1 两组患者一般基线情况比较

研究方法 用药方案： 所有患者入组后均给予优化冠心病二级预防药物治疗，包括阿司匹林、氯吡格雷、他汀类、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂、β受体阻滞剂和硝酸酯类药物。曲美他嗪组在上述治疗基础上于术前0.5～1.0 h一次性口服60 mg曲美他嗪（商品名万爽力，20 mg/片，法国施维雅公司生产），术后继续每日3次口服，每次20 mg。

心电图指标的测定： 所有受试者均由同一名经过标准培训的心电图医师进行心电图数据的采集，分析。使用日本光电9130P 同步十二导联心电图仪，记录PCI术前及术后24 h内的心电图，纸速为25 mm/s，定准标准电压为10.0 mm/mV。QT间期：QRS波群起点至T波终点；QTc间期：校正后的QT间期，用Bazett公式计算，QTc=QT/√RR；QTp间期：QRS波群起点至T波波峰顶点；Tp-Te间期=QT-QTp；每个间期均用分规直接测量V6导联连续3个周期，取其平均值。

PCI术及心律失常的判断： 入选患者PCI术由2位以上具有冠心病介入资质的专科医师进行，手术指征参照我国中华医学会2009年PCI指南。术中心律失常的判断由心电监护仪记录，由经过培训的专业心电图医师分析。

心肌损伤标志物的测定： PCI术前、术后6 h、术后24 h采外周静脉血5 ml送我院检验中心，血清肌酸激酶（CK）、CK-MB及cTnI采用免疫比浊法测定。

统计学方法: 采用SPSS 13.0统计学软件进行分析。计数数据描述采用率（%）表示，统计分析采用χ2检验，计量数据描述采用表示，两组间比较采用t检验，重复测量数据分析采用重复测量数据方差分析；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1两组患者经皮冠状动脉介入治疗术前、术后的Tp-Te间期、QT间期、QTc间期及心率的比较

曲美他嗪组PCI术后心电图Tp-Te间期、QT间期、QTc间期较术前明显缩短；对照组PCI术后Tp-Te间期、QT间期、QTc间期较术前也有缩短，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。组间比较可见，术前曲美他嗪组Tp-Te间期、QT间期、QTc间期较对照组无显著差异（P＞0.05），术后曲美他嗪组Tp-Te间期、QT间期、QTc间期较对照组缩短（P＜0.05），差异有统计学意义。对照组和曲美他嗪组两组患者术前、术后心率比较差异均无统计学意义（P均＞0.05），两组术后心率较术前均降低（P均＜0.05），差异均有统计学意义。表2

表2 两组患者经皮冠状动脉介入治疗术前、术后的Tp-Te间期、QT间期、QTc间期及心率的比较

表2 两组患者经皮冠状动脉介入治疗术前、术后的Tp-Te间期、QT间期、QTc间期及心率的比较

注： 与同组术前相比*P＜0.05；与对照组术后相比△P＜0.05

组别 Tp-Te间期 (ms) QT间期 (ms) QTc间期 (ms) 心率 (次/分)对照组 (n=42)术前 92.58±29.05 358.92±17.60 396.68±21.20 73.29±5.90术后 88.58±24.16* 369.34±17.90* 385.54±23.40* 65.38±8.20*曲美他嗪组 (n=34)术前 94.76±31.06 370.79±19.30 406.72±20.20 72.19±6.90术后 75.19±17.96*△ 365.39±18.20*△ 376.64±25.50*△ 63.75±5.30*

2.2两组患者经皮冠状动脉介入治疗术中室性心律失常情况

室性心律失常（室性早搏、室性心动过速和心室颤动）发生率对照组（12.52%）显著高于曲美他嗪组（5.16%），差异有统计学意义（P＜0.05）。对照组发生2例心室颤动电复律成功。

2.3两组患者经皮冠状动脉介入治疗术前、术后心肌损伤标志物变化

对照组和曲美他嗪组患者PCI术后6 h、术后24 h的 CK、CK-MB、cTnI水平均较本组内术前增高，差异均有统计学意义（P 均＜0.05）。两组间比较可见，曲美他嗪组术前与对照组术前比较CK、CK-MB、cTnI水平差异均无统计学意义（P均＞0.05）；曲美他嗪组术后6 h、24 h的 CK、CK-MB、cTnI水平均较对照组下降，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。表3

表3 两组患者经皮冠状动脉介入治疗术前、术后心肌损伤标志物变化

表3 两组患者经皮冠状动脉介入治疗术前、术后心肌损伤标志物变化

注：与同组术前相比*P＜0.05；与对照组同时间段相比△P＜0.05

肌钙蛋白I (ng/ml)对照组 (n=42)术前 62.31±19.40 5.35±1.40 0.05±0.04术后6 h 89.19±21.40* 9.25±2.10* 0.15±0.08*术后24 h 102.9±31.40* 10.20±3.40* 0.35±0.14*曲美他嗪组 (n=34)术前 61.54±20.10 5.12±1.40 0.05±0.04术后6 h 76.19±21.40*△ 7.31±1.70*△ 0.12±0.12*△术后24 h 84.28±24.80*△ 8.15±2.40*△ 0.21±0.09*△组别 肌酸激酶(U/L)肌酸激酶MB同工酶(U/L)

3 讨论

Tp-Te间期定义为心电图T波峰末时间间期，是整个T波终末部分，代表心室跨壁复极离散程度。当有电冲动落在其上时（即R on T现象）可产生功能性心室跨壁折返，导致多形性室性心动过速、心室颤动。已经证实：Tp-Te间期延长与Brugada综合征，长QT间期综合征，尖端扭转室性心动过速相关[4]。在一个大样本的心源性猝死Tp-Te间期回顾性分析中发现，和未发生心源性猝死的冠心病相比，心源性猝死者Tp-Te间期明显延长[89.4（87.7～91.2）ms，n=353 vs 76.1（74.8～77.4）ms；n=342，P＜0.01），即使在矫正年龄、性别、QT间期、QRS波宽度、左心室功能后，Tp-Te间期仍是心源性猝死的一个强的预测因子[5]。急性ST段抬高型心肌梗死Tp-Te间期/QT间期不仅和住院死亡率相关，而且和出院以后17个月全因死亡率和心源性死亡有关[6]。有研究结果显示：不稳定性心绞痛曲美他嗪组（94.76±31.06）ms和对照组（92.58±29.05）ms患者Tp-Te间期均较健康人（72.43～74.90）ms延长[7]，提示这部分人群有很高的猝死风险，应加强治疗，改善预后。

冠心病心肌缺血能增加心室跨壁复极离散度，甚至在冠状动脉球囊扩张术球囊扩张或造影剂注射时短暂阻断冠状动脉也能引起复极时间延长[8]。改善心肌供血能使不均匀的心室复极正常化。在急性心肌梗死中溶栓[9]和急诊PCI[10]均能缩短Q-T间期、Tp-Te间期，且Tp-Te间期和心肌再灌注的充分程度相关。本研究结果显示：两组不稳定性心绞痛患者PCI术后Tp-Te间期较术前均有不同程度缩短，提示PCI术在不稳定性心绞痛中通过改善心肌缺血也能缩短Tp-Te间期，这和Marazia等[11]的研究结果相一致。

曲美他嗪作为目前唯一一种改善心肌能量药物，目前已成为心绞痛的规范化治疗的一部分。已有较多研究证实[12]应用曲美他嗪可以改善缺血性心肌病患者的生活质量，并能减少患者每周心绞痛发作次数及硝酸酯类消耗量。急性ST段抬高性心肌梗死和非ST段抬高性心肌梗死PCI术前应用负荷量曲美他嗪能降低近期和远期预后[13，14]。和这些研究结果相印证，本研究结果显示：在不稳定性心绞痛患者同样可以减轻心肌缺血损伤，曲美他嗪组在PCI术后6 h、24 h CK-MB、cTnI与对照组相比均明显降低。这可以解释为PCI术前应用负荷量曲美他嗪后较少出现心绞痛发作，长期预后改善。

冠心病患者即使进行完全血运重建及优化抗缺血治疗，仍有较高的猝死风险，其中很多来自于恶性心律失常的发生。分析发现猝死风险较高的人群往往伴有心肌复极时间不均匀，Tp-Te间期延长。目前关于曲美他嗪对Tp-Te间期影响的研究较少。慢性肾脏功能衰竭常伴有很高的心血管猝死率和恶性室性心律失常发生率，研究表明QT间期延长者伴有较高的猝死风险，应用曲美他嗪可以缩短QT间期，降低猝死发生率[15]。本研究结果显示：术前服用负荷量的曲美他嗪可进一步缩短Tp-Te间期，并伴随着室性心律失常降低。原因可能与曲美他嗪能减少脂肪酸氧化，保持线粒体的完整性和降低心室颤动的阈值有关[16，17]。

因此，Tp-Te间期作为一种简单、方便、无创的冠心病恶性心律失常预后风险的评价指标，应加强其在不稳定性心绞痛患者中术前筛查，有助于危险分层。曲美他嗪作为一种改善心肌能量代谢的药物，在优化抗缺血药物治疗基础上术前负荷量应用不仅减少心肌再灌注损伤，还能缩短Tp-Te间期，减少恶性心律失常的发生，改善不稳定性心绞痛患者的预后。

[1] Gollop ND, Dhullipala A, Nagrath N, et al. Is periprocedural CK-MB a better indicator of prognosis after emergency and elective percutaneous coronary intervention compared with post-procedural cardiac troponins. Interact Cardiovasc Thorac Surg, 2013, 17: 867-871.

[2] Lee L，Horowitz J，Frenneaux M．Metabolic manipulation in ischaemic heart disease，a novel approach to treatment．Eur Heart J，2004，25：634-641．

[3] 裴玮娜，谢瑞芹, 崔炜, 等, 曲美他嗪与尼可地尔对经皮冠状动脉介入治疗相关心肌损伤干预作用的比较. 中国循环杂志, 2014，29：256-260．

[4] Morin DP, Saad MN, Shams OF, et al. Relationships between the T-peak to T-end interval, ventricular tachyarrhythmia, and death in left ventricular systolic dysfunction. Europace，2012, 14: 1172-1179.

[5] Ragesh P, Kyndaron R, Audrey UE, et al. Prolonged Tpeak to Tend Interval on the Resting Electrocardiogram Is Associated with Increased Risk of Sudden Cardiac Death. Circ Arrhythm Electrophysiol, 2011, 4: 441-447.

[6] Zhao X, Xie Z，Chu Y, et al. Association between Tp-e/QT ratio and prognosis in patients undergoing primary percutaneous coronary intervention for ST-segment elevation myocardial infarction. Clin Cardiol, 2012, 35: 559-564.

[7] 张晓敏，王红宇，郭娜, 等. 正常人Tp-Te间期和Tp-Te/QT比率的研究. 医学研究杂志，2009, 38：31-33.

[8] Sanei H, Pourmoghaddas M, Sholevar M. The effect of contrast dye injection and balloon inflation on QTC and QTC dispersion in 12 leads surface EKG during PTCA. ARYA Atheroscler, 2011, 7: 7-10.

[9] Nikiforos S, Hatzisavvas J, Pavlides G, et al. QT-interval dispersion in acute myocardial infarction is only shortened by thrombolysis in myocardial infarction grade 2/3 reperfusion. Clin Cardiol, 2003, 26: 291-295.

[10] Pan KL, Hsu JT, Chang ST, et al. Prognostic value of QT dispersion change following primary percutaneous coronary intervention in acute ST elevation myocardial infarction. Int Heart J, 2011, 52: 207-211.

[11] Marazia S，Zimarino M, Torge G, et al. QT dispersion and myonecrosis after stent percutaneous coronary intervention. Ital Heart J Suppl, 2004, 5: 861-867.

[12] Marazzi G，Gebara O，Vitale C，et a1．Effect of trimetazidine on quality of life in elderly patients with ischemic dilated cardiomyopathy. Adv Ther，2009，26：455-461.

[13] Kim JS, Kim CH, Chun KJ, et al. Effects of trimetazidine in patients with acute myocardial infarction: data from the Korean Acute Myocardial Infarction Registry. Clin Res Cardiol, 2013, 102: 915-922.

[14] Selami D, Sule K, Fuat G, et al. The Impact of Trimetazidine Treatment on Left Ventricular Functions and Plasma Brain Natriuretic Peptide Levels in Patients with Non-ST Segment Elevation Myocardial Infarction Undergoing Percutaneous Coronary Intervention. Korean Circ J, 2013, 43: 462-467.

[15] Balenovic D, Prkacin I, Cavic G, et al. The effects of trimetazidine on QT-interval prolongation in patients with chronic kidney disease stage III-IV (predialysis CRD). Acta Med Croatica, 2012, 66: 153-156.

[16] Dehina F, Vaillant F, Tabib A, et al. Trimetazidine demonstrated cardioprotective effects through mitochondrial pathway in a model of acute coronary ischemia. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol, 2013, 386: 205-215.

[17] Vaillant F, Tsibiribi P, Bricca G, et al. Trimetazidine protective effect against ischemia-induced susceptibility to ventricular fibrillation in pigs. Cardiovasc Drugs Ther, 2008, 22: 29-36.

Effect of Trimetazidine on T-peak to T-end Interval in Patients With Unstable Angina Pectoris After Percutaneous Coronary Intervention

YANG Shu-han, CHENG Jin-song, LIU Yan-bin, HAN ming-lei, WANG Cheng.
Department of Cardiology, Xinxiang Central Hospital, Xinxiang (453000), Henna, China

YANG Shu-han, Email: zhoukoyang@126.com

Objective: To explore the effect of trimetazidine (TMZ) on T-peak (Tp) to T-end (Te) interval of resting ECG in patients with unstable angina pectoris (UAP) after percutaneous coronary intervention (PCI).Methods: We investigated 94 UAP patients with PCI and 76 of them fi nished the study as 2 groups. Control group, n=42, the patients received conventional treatment, and TMZ group, n=34, in addition to conventional treatment, the patients received TMZ 60 mg at 0.5 to 1 hour before PCI. The changes of Tp to Te interval before and after PCI were calculated, serum levels of creatine kinase (CK), creatine kinase-MB (CK-MB) and cardiac troponin I (cTnI) at before and at 6, 24 hours after PCI were compared between 2 groups. Ventricular arrhythmia was recorded during PCI.Results: Both groups had shortened Tp to Te intervals after PCI, and TMZ group had more shortened Tp to Te interval, both P＜0.05, while the Tp to Te intervals were similar between 2 group before PCI, P＞0.05. The occurrence rate of ventricular arrhythmia in Control group was higher than that in TMZ group (12.52% vs 5.16%) during PCI, P＜0.05. Compared with Control group, TMZ group had lower levels of CK, CK-MB and cTnI at 6, 24 hours after PCI, all P＜0.05.Conclusion: TMZ could decrease Tp to Te interval of resting ECG, prevent ventricular arrhythmia and reduce the relevant myocardial injury in UAP patients after PCI.

Percutaneous coronary intervention; Cardiac troponin I; Trimetazidine; Unstable angina pectoris; T-peak to T-end interval;

2014-03-02)

（编辑：漆利萍）

453000 河南省，新乡市中心医院 心内科（杨树涵、刘艳宾、韩明磊、王成）；宁波市第一人民医院 心内科（程劲松）

杨树涵 主治医师 硕士 主要从事冠心病的基础和临床研究 Email: zhoukoyang@126.com 通讯作者：杨树涵

R541.4

A

1000-3614（2014）10-0776-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.10.005

方法：94例拟行PCI手术的不稳定性心绞痛患者分为曲美他嗪组和对照组。最终完成本研究的为曲美他嗪组34例和对照组42例，共76例。两组患者均接受常规药物治疗。曲美他嗪组在常规药物的基础上于PCI术前0.5～1.0 h一次性口服60 mg曲美他嗪。比较两组患者PCI术前后Tp-Te间期变化及术前、术后6 h、术后24 h血清肌酸激酶（CK）、肌酸激酶MB同工酶（CK-MB）和肌钙蛋白I（cTnI）水平以及术中室性心律失常情况。

结果：曲美他嗪组和对照组两组术后Tp-Te间期均较术前缩短，但曲美他嗪组术后Tp-Te间期较对照组进一步缩短，差异均有统计学意义（P均＜0.05）；两组术前Tp-Te间期差异无统计学意义（P＞0.05）。术中对照组室性心律失常发生率（12.52%）高于曲美他嗪组（5.16%），差异有统计学意义（P＜0.05）。曲美他嗪组CK、CK-MB、cTnI水平在术后6 h、24 h均较对照组低（P均＜0.05） 。

结论：曲美他嗪可缩短不稳定性心绞痛患者PCI术后Tp-Te间期、预防室性心律失常，对PCI相关心肌损伤有保护作用。