术前外周血CYFRA21-1水平对非小细胞肺癌手术患者预后的影响

李旸凯，魏晟，李晓蓉，尹洁云，孙靖雯，秦芹，付向宁

非小细胞肺癌(non small cell lung cancer，NSCLC)是目前世界上发病率和病死率最高的恶性肿瘤之一[1]，虽然近年来的手术和非手术治疗研究均获得了一定成果，但其整体长期生存率仍较低。根据美国国立癌症研究所(National Cancer Institute)的统计，2002－2008年NSCLC的5年总体生存率仅为17.5%，其中局部肺癌(Ⅰ-Ⅲ期)的5年生存率为26.7%，部分患者可长期存活，而Ⅳ期肺癌的预后极差[2]。尽管目前广泛采用的TNM分期方法能较好地判断患者的预后情况，但并非唯一的预后影响因素，肿瘤标志物、血清标志物、遗传因素、基因突变等多种因素均可能影响NSCLC患者的预后。细胞角蛋白19(cytokeratin 19)为含有400个氨基酸、分子量约为40kD的Ⅰ型酸性角蛋白，可在正常呼吸道上皮细胞中检测到，在上皮来源的肿瘤细胞胞质中其表达升高[3]。CYFRA21-1是细胞角蛋白19的可溶性片段，1993年由Stieber等[4]提出可将其作为诊断肺癌的肿瘤标志物。CYFRA21-1可因肿瘤细胞坏死或脱落而释放到外周血中，因此其在外周血中的水平是诊断NSCLC尤其是鳞癌的重要指标，对肺鳞癌的诊断敏感性高达62%[5]。

临床上相当数量的肺腺癌患者术前CYFRA21-1水平高于正常值，但以往的研究大多集中于其在肺癌诊断中的意义[6-8]，而对其与长期生存率的关系报道较少。已有学者提出CYFRA21-1水平可能与NSCLC的预后有关[9]，但国内尚未见相关报道。本研究旨在探讨Ⅰ-Ⅲ期NSCLC患者术前外周血CYFRA21-1水平与其术后长期生存的关系，同时比较其在肺鳞癌和肺腺癌之间的差异。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择华中科技大学同济医学院附属同济医院胸外科2006年8月－2009年12月行肺癌根治性手术、有完整随访资料的209例患者，其中男161例，女48例，年龄57.9±9.7岁，中位年龄57岁。209例患者中肺鳞癌101例，肺腺癌104例，鳞腺癌4例；Ⅰ期59例，Ⅱ期65例，Ⅲ期85例；行肺部分切除(包括肺叶切除和肺段切除)178例，全肺切除31例；151例仅行手术治疗，58例手术治疗后行辅助放化疗；术后生存时间28±14个月，中位生存时间29个月。

1.2 术前CYFRA21-1水平的检测及分组 所有患者常规于术前30d内抽取外周血，采用NSCLC相关抗原21-1定量测定试剂盒(Roche Diagnostics GmbH，German)检测CYFRA21-1水平(外周血CYFRA21-1正常值水平为＜3.3ng/ml)。根据检测结果，将CYFRA21-1水平≥3.3ng/ml者纳入CYFRA21-1高水平组，＜3.3ng/ml者纳入CYFRA21-1低水平组。

1.3 研究内容 根据CYFRA21-1水平分组，比较两组患者预后的差异，并探讨性别、年龄、吸烟、饮酒、肿瘤位置、病理类型、肿瘤分期、手术方式、肿瘤残留、治疗方法等因素与NSCLC预后的关系，筛选出与预后相关的危险因素。

1.4 统计学处理 采用SAS 9.2软件进行统计分析。根据CYFRA21-1水平分组，采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，以Log-rank法分析外周血CYFRA21-1水平与预后的关系。采用单因素和多因素Cox比例风险模型筛选对预后有意义的危险因素，以危害比(hazard ratio，HR)和95%CI表示危险度大小。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 分组情况 根据CYFRA21-1水平将209例患者分为两组，其中CYFRA21-1高水平组(≥3.3ng/ml)103例，占49.28%，低水平组(＜3.3ng/ml)106例，占50.72%。

2.2 临床和病理特征对生存的影响 经Kaplan-Meier法单因素分析，仅肿瘤TNM分期和手术方式与患者预后相关(P＜0.001)，患者年龄、性别、吸烟、饮酒、肿瘤位置、病理类型、肿瘤残留和术后有无放化疗均与预后无明显相关。经多因素Cox比例风险模型校正后，仍仅有TNM分期和手术方式与预后相关(P＜0.001，表1)。

2.3 CYFRA21-1水平与预后的关系 采用Kaplan-Meier法对209例患者进行生存分析发现，CYFRA21-1高水平组与低水平组术后生存时间差异有统计学意义(Log-rank，P＜0.001，图1A)。Cox比例风险模型分析显示，CYFRA21-1高水平组与低水平组比较，单因素HR=2.06，95%CI 1.35～3.14(P＜0.001)，多因素校正后HR=1.69，95%CI 1.04～2.74(P=0.034)，提示CYFRA21-1高水平组预后较差。

2.4 分层分析 以术前外周血CYFRA21-1水平分组后，分别对患者年龄、性别、吸烟、饮酒、病理类型、分期、术后放化疗这些因素进行分层，建立多因素Cox比例风险模型，结果显示，在肺腺癌和Ⅰ期肺癌患者中，CYFRA21-1高水平组预后不良的危险分别是低水平组的2.45倍(95%CI 1.17～5.12，P=0.017，图1B)和15.41倍(95%CI 2.53～93.97，P=0.003，图1C)。在肺鳞癌患者中，CYFRA21-1高水平组与低水平组术后生存时间差异无统计学意义(P=0.392)，Ⅱ期和Ⅲ期肺癌患者两组之间术后生存时间差异亦无统计学意义(P=0.239，P=0.362，表2)。

表1 临床特征对NSCLC患者术后长期生存的影响Tab. 1Effects of clinical features on the overall survival of stage Ⅰ-Ⅲ NSCLC patients

3 讨 论

图1 Kaplan–Meier法分析在总体(A)、肺腺癌(B)和Ⅰ期(C)NSCLC患者中术前CYFRA21-1水平对术后长期生存时间的影响Fig. 1Kaplan–Meier estimates of NSCLC patients in overall survival (A), adenocarcinoma subgroup survival (B) and stageⅠ subgroup survival (C) group stratified by preoperative peripheral blood CYFRA21-1level

本研究发现，对于NSCLC患者，术前30d外周血CYFRA21-1水平增高与术后远期预后不良显著相关，特别是在肺腺癌和Ⅰ期肺癌患者中。对CYFRA21-1水平与肺癌患者总体生存时间的相关分析发现，CYFRA21-1高水平组与低水平组术后生存时间存在明显差异，经过多因素校正后这一差异仍然存在，提示术前外周血CYFRA21-1水平可能是预测NSCLC长期存活时间的独立因素。既往研究发现，CYFRA21-1水平与是否吸烟和吸烟程度无明显相关[10-11]，与肿瘤体积和细胞分化程度相关[12]，而肿瘤体积大、分化程度低的NSCLC患者预后往往较差，这是因为：①较大的肿块使手术切除范围扩大(如更多的全肺切除)，肺功能损失大、术后恢复不良；②体积大、分化程度低的肿瘤更容易出现周边重要脏器(如心脏大血管)的侵犯，导致肿瘤分期增高；③分化程度低的肿瘤更容易出现复发或转移，尤其在术后分期为早期的患者中，往往预示复发的危险性增高[13]。这也可能是CYFRA21-1能够预测NSCLC患者预后的原因之一。

表2 不同亚组人群中CYFRA21-1水平对NSCLC患者术后长期生存的影响Tab. 2Effects of CYFRA21-1level on the post-operation overall survival of different subgroups of NSCLC patients

本研究对209例患者进行分层分析后发现，在肺腺癌和Ⅰ期肺癌患者中，CYFRA21-1水平升高对术后预后不良的HR高于总体HR，提示：①对于术前CYFRA21-1水平升高的Ⅰ期NSCLC患者，其预后不良的危险远高于CYFRA21-1水平正常者(HR=15.41)。Ⅰ期肺癌手术多为肺叶切除，肺功能损失小、术后恢复好，对于术后预后不良者，肿瘤复发或转移是一个重要因素，因此，此类早期肺癌患者术后随访频率应高于普通Ⅰ期肺癌，密切关注其肿瘤复发或转移情况。Hanagiri等[14]的观点支持本研究得出的结论，但也有人认为CYFRA21-1水平与Ⅰ期肺癌是否复发无关[15]，因此，CYFRA21-1水平对Ⅰ期NSCLC预后的影响及其可能机制还需进一步探讨。②在肺腺癌患者中，术前CYFRA21-1水平升高者预后较CYFR A21-1水平正常者差(HR=2.45)，结合病理分期，对预后不良危险性高的患者，术后应严密随访。在肺鳞癌患者中，经多因素校正后未发现CYFRA21-1高水平组与低水平组之间生存时间存在差异，这可能与样本量不够大或随访时间不够长有关，有待继续随访并将新的患者纳入统计分析，也可能提示CYFRA21-1仅在肺腺癌中起作用，对肺鳞癌的预后无明显影响，具体机制有待进一步探讨。

综上所述，术前外周血CYFRA21-1水平不仅在NSCLC的诊断方面具有一定作用，而且在预后判断尤其是肺腺癌和Ⅰ期肺癌的预后判断中具有重要意义。在经手术治疗的NSCLC患者中，术前外周血CYFRA21-1水平升高(≥3.3ng/ml)与术后预后不良显著相关，在肺腺癌和Ⅰ期肺癌患者中危险性更高。对于术前CYFRA21-1水平升高的患者，术后应严格随访，并给予及时、规范的放化疗，以期获得更长的术后生存期。

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