胰高血糖素样肽-1在代谢性心血管病中的作用研究进展

2014-04-15 15:33梁霞闫振成

解放军医学杂志 2014年5期

梁霞，闫振成

心血管并发症是2型糖尿病的首位死亡原因。既往控制糖尿病的药物虽然可以降低血糖水平，但其大血管并发症发生率及相关病死率并未得到显著改善，且很容易出现低血糖等不良反应。近年临床上出现了一类新药——胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂及其类似物，该类药物的降糖作用已经得到证实，但近期研究发现其在降低血压、调脂、降低体重、改善血管内皮功能、改善心肌缺血以及抗动脉粥样硬化等方面也具有显著作用，故其心血管保护作用值得人们关注。

1 GLP-1的生理作用

GLP-1是由胰高血糖素原基因翻译后经过特异性剪接形成的包含30个氨基酸的一种肠促激素，主要由末段回肠、结肠、直肠上的L细胞分泌并加工合成[1-2]。GLP-1通过与其相应的受体结合发挥作用，其受体存在于全身多个器官，如胃、十二指肠、胰腺外分泌部分、脑干、丘脑、下丘脑、海马体、心脏、肺和肾脏，此外，在肌细胞、脂肪细胞、血管和肝脏也有表达。既往人们发现糖尿病患者此种激素的表达明显低下，故考虑应用其受体激动剂来降低患者的血糖水平。目前已知的降糖机制主要包括：葡萄糖浓度依赖性的促胰岛素分泌效应[3]、促进胰岛β细胞增殖[4-5]、延缓胃排空[6]和肠蠕动而减缓食物的吸收从而减轻体重[7]、抑制胰高血糖素的分泌等[8]。近期有研究发现，GLP-1延缓食物吸收减轻体重的机制与中枢神经系统也有关，GLP-1可以上调下丘脑中白介素1和白介素6的含量，并促进与白介素相关的信号转导[9]。GLP-1在体内很容易被二肽基肽酶4(dipeptidyl-peptidase 4，DPP-4)分解而失去生物学活性，目前已经发现其类似物在体内可以抵抗被分解而较持久地发挥作用，故其类似物及受体激动剂在临床上应用较多。

2 GLP-1的心血管作用

GLP-1作为一种肠促激素，已知其受体在心血管系统表达于心肌细胞、血管内皮细胞和平滑肌细胞等，从而发挥心血管效应。目前已发现GLP-1不仅可通过改善心血管疾病的高危因素减少心血管疾病的发生，而且对于已经发生的心血管疾病也可改善病情、延缓进展。GLP-1的心血管作用包括降血压、抗动脉粥样硬化、保护心肌细胞、减轻缺血再灌注损伤以及改善心衰等。

2 .1 GLP-1对心血管系统的生物学作用

2.1.1 GLP-1对糖尿病患者血管内皮细胞功能的影响糖尿病患者长期受高血糖、高血脂及胰岛素抵抗的影响，血管内皮细胞的数量及功能明显受损，造成内皮细胞功能紊乱，从而增加了其血管病变的风险。内皮祖细胞对于维持内皮细胞功能及损伤修复是至关重要的，其数目减少或功能障碍是心血管疾病的重要危险因素。目前已经发现糖尿病患者血液循环中的内皮祖细胞数目减少且功能低下，这无疑进一步增加了发生心血管疾病并发症的风险[10]。有研究表明GLP-1可促进内皮祖细胞的增殖和分化，从而改善内皮祖细胞的生物学活性[11]，其机制可能包括减轻炎症反应、减少氧化应激[12]、改善胰岛素抵抗以及增加一氧化氮的生物利用等，但这些机制仍需进一步研究证实。

2.1.2 GLP-1对心肌细胞凋亡的影响高血糖和高血脂均可诱导心肌细胞凋亡，最终导致糖尿病心脏病的发生，已有研究表明高血糖及高血脂导致的细胞凋亡可能与活性氧产生增加及其导致的内质网应激有关[13]。很多研究发现GLP-1具有抗心肌细胞凋亡的作用，为了探讨其具体机制，Younce等[14]将乳鼠心肌细胞分别置于含5mmol/L葡萄糖和33mmol/L葡萄糖的环境中培养，在应用GLP-1受体激动剂艾塞那肽之前予以GLP-1受体拮抗剂或环腺苷酸(cAMP)依赖的蛋白激酶(PKA)预处理，另外低葡萄糖环境中的心肌细胞则应用过氧化氢处理以诱导氧化应激，用毒胡萝卜素内酯或衣霉素来诱导内质网应激，在显微镜下观察细胞死亡数或用末端标记法评估细胞死亡情况，同时检测高血糖组心肌细胞的CHOP(一种内质网应激标志物)及GRP78(一种分子伴侣)含量，结果发现高血糖组CHOP、GRP78水平明显增加，而应用艾塞那肽后这种效应则明显减弱，推测艾塞那肽的抗心肌细胞凋亡作用可能与其抑制内质网应激有关。同时观察到艾塞那肽可以减弱毒胡萝卜素内酯诱导的细胞凋亡，但对于衣霉素诱导的心肌细胞凋亡却无明显作用，推测其抗细胞凋亡可能与内质网ATP酶2α有关。对低葡萄糖组且应用过氧化氢处理心肌细胞的观察发现，艾塞那肽具有改善高糖介导的氧化应激致心肌细胞凋亡的作用，但并不是通过减弱氧化应激来发挥作用的。此外，该研究还发现腺苷环化酶毛喉素可以减弱高血糖诱导的细胞凋亡，且PKA抑制剂H-89可以逆转艾塞那肽的抗细胞凋亡作用，提示GLP-1受体激动剂的抗细胞凋亡作用还与激活PKA有关。另有研究发现，艾塞那肽可改善高血糖诱导的心肌细胞损伤，其机制可能与抑制高迁移率族蛋白1(HMGB1)的表达有关，目前认为它是一种新的促炎症细胞因子[15]。

2.1.3 GLP-1对血管平滑肌细胞的作用很多研究发现在血管平滑肌细胞表面存在GLP-1受体，但其作用不明。研究人员在观察GLP-1对血管平滑肌细胞的作用时发现，经过血小板源生长因子(PDGF)处理后的血管平滑肌细胞增殖活性明显增强，而艾塞那肽可以抑制PDGF诱导的平滑肌细胞增殖，但在无PDGF的条件下，艾塞那肽对平滑肌细胞增殖无明显抑制作用，此外，该研究还发现艾塞那肽发挥作用并不是通过激活经典的cAMP途径[16]。然而另一项研究却提示艾塞那肽通过cAMP/PKA途径抑制PDGF诱导的平滑肌细胞增殖[17]，因该研究中应用了腺苷酸环化酶抑制剂及蛋白激酶A抑制剂处理，故推测实验结论的不同可能与实验方法的差异有关，具体机制仍需进一步探讨。

2 .2 GLP-1对心血管疾病的改善作用

2.2.1 GLP-1对于高血压的作用 2型糖尿病患者往往合并有高血压，这无疑会增加其发生心血管疾病的风险。有报道称，收缩压每降低10mmHg，发生心肌梗死的风险减少11%，发生心脏猝死的风险减少18%[18]。糖尿病患者血压增高的机制非常复杂。目前有研究发现糖尿病小鼠具有高盐敏感的特性，推测高盐敏感性可能是导致其血压增高的主要原因[19]。此外，有研究为了评估艾塞那肽对2型糖尿病患者血压的影响，采用双盲、安慰剂对照临床研究，对服用二甲双胍和(或)噻唑烷二酮类降糖药的患者随机给予艾塞那肽或安慰剂治疗12周，监测血压情况，结果虽然未见其对血压的显著影响，但可以观察到血压有下降趋势，可能与观察时间短有关[20]。Wang等[21]对3343例使用艾塞那肽的糖尿病患者及2417例使用安慰剂或甘精胰岛素的糖尿病患者的血压变化进行Meta分析，发现前者的收缩压比后两者分别降低了5.24和3.46mmHg。有研究发现GLP-1可以通过增加糖尿病小鼠的尿量及尿钠排泄量来达到降低血压的目的，且与体重的下降可能并无太大关系，因其血压下降先于体重的下降[22]。对于GLP-1降低血压的机制，仍需进一步的临床和实验研究来证实及补充。

2.2.2GLP-1对动脉粥样硬化的影响糖尿病患者往往存在高血糖、高血脂、肥胖、血管内皮受损以及胰岛素抵抗等，这些都是动脉粥样硬化的危险因子。由于GLP-1可以降低血糖、改善血脂紊乱、减轻体重、修复血管内皮损伤及增加胰岛素敏感性，故可通过上述机制降低糖尿病患者发生动脉粥样硬化的风险。此外，炎症因子、氧化应激也参与了动脉粥样硬化的形成。近几年也发现GLP-1具有减少炎症介质及氧化应激产物的作用。有研究在观察GLP-1类似物利拉鲁肽对小鼠心血管疾病的影响时发现，利拉鲁肽可以抑制早发型、低负荷动脉粥样硬化的进展，并可增加粥样斑块的稳定性，减少并发症的发生，但对晚发型、高负荷动脉粥样硬化无明显影响[23]，故考虑其抗动脉粥样硬化是通过多种机制实现的，但在糖尿病患者中的抗动脉粥样硬化效果及具体机制仍有待深入探讨。

2.2.3 GLP-1对缺血性心脏病的保护作用临床研究发现，心肌缺血及再灌注损伤后GLP-1受体上调，推断GLP-1可改善心肌缺血及再灌注损伤。有动物研究证实，GLP-1受体激动剂艾塞那肽及GLP-1(9-36)氨基化合物可对抗心肌缺血再灌注损伤，同时艾塞那肽可使心肌梗死面积由33.2%下降到14.5%[24]。另有研究发现利拉鲁肽也可改善心肌缺血损伤后的心功能并减少梗死面积，且这种效应可能与其增加心肌细胞对葡萄糖的摄取及提高能量代谢有关[25]，进一步研究发现其对糖代谢的促进作用并不依赖于心肌收缩及冠脉血流量[26]。对于GLP-1改善心肌缺血的机制，目前已证实为GLP-1提高cAMP的浓度及增强胰腺β细胞上的3-磷酸肌醇激酶的活性，而这种酶与心肌缺血及再灌注损伤时的心脏保护效应密切相关。也有研究发现GLP-1减轻心肌缺血损伤可能与p70s6途径有关，因为阻断p70s6激酶后上述效应被抑制[27]。近期一项研究发现GLP-1可以增强急性心肌梗死伴左心室功能紊乱患者的左心室收缩功能[28]，从而改善心肌梗死后的心功能，缓解组织缺血损伤。

2.2.4 GLP-1对心衰的作用有研究在观察GLP-1对心衰小鼠的作用时，发现其可增加心衰小鼠的左室射血分数(LVEF)、降低左室舒张末压[29]。为了证实GLP-1对心衰患者是否仍有影响，Sokos等[30]选择12例按照纽约心脏协会标准确定的心功能Ⅲ/Ⅳ级心衰患者，除按标准治疗外，再给予注射GLP-1[2.5pmol/(kg·min)]，对照组为9例按上述标准确定的患者，仅予以标准治疗，5周后评估他们的心功能指标，结果发现试验组LVEF由21%±3%提高到27%±3%，6min步行距离由232±15m提高到286±12m，心衰生活质量评分由64±4分下降到44±5分，而对照组无明显变化。根据上述临床研究与动物实验的结果，推断GLP-1对心衰患者具有心血管保护效应，可考虑应用于糖尿病患者合并心衰的治疗。

3 展望

GLP-1受体激动剂作为治疗糖尿病的一种新型药物，有关其降低血糖机制的研究已很多，现在越来越多的学者关注其降糖外的作用，尤其是对于心血管疾病的保护效应。目前已经证实GLP-1有一定程度的降低血压、调脂、改善血管内皮功能、抗动脉粥样硬化、减轻心脏缺血损伤以及改善心衰患者心功能的作用，体现出比其他降糖药的独特优势，但其心血管保护效应及其作用机制仍需大量的临床和实验研究证实。

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