以卡铂为基础的化疗与晚期实体瘤患者静脉血栓栓塞风险关系的Meta分析

田亚丽，张建清，杨 媚，白 鸽，马晓丽，张 莉

肿瘤严重威胁人类健康，是当今常见死因之一。化疗仍是晚期实体瘤患者主要的治疗手段，但在追求疗效的同时，化疗药物的毒副作用也备受关注。顺铂及卡铂是临床上较为常用的化疗药物，Seng等［1］发现顺铂可增加晚期实体瘤患者静脉血栓栓塞风险，但目前关于卡铂与晚期实体瘤患者静脉血栓栓塞风险的关系仍存在争议。卡铂主要用于小细胞肺癌、卵巢癌、睾丸肿瘤、头颈部鳞癌等，也可用于非小细胞肺癌、膀胱癌、子宫颈癌、胸膜间皮瘤、黑色素瘤、子宫内膜癌、消化系统肿瘤、肝癌等，还可用于放射增效治疗。本研究采用Meta分析方法评价以卡铂为基础的化疗与晚期实体瘤患者静脉血栓栓塞风险的关系，为临床提供循证证据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 (1)研究类型为前瞻性Ⅱ期或Ⅲ期 (因Ⅳ期临床试验相关文献少而未纳入)临床随机对照试验(RCT);(2)研究对象为经病理和/或细胞学证实，和/或经影像学检查诊断为晚期实体瘤患者;(3)干预措施:卡铂组采用以卡铂为基础的化疗，非卡铂组采用以非卡铂为基础的化疗;(4)结局指标:静脉血栓栓塞事件 (深静脉血栓形成和肺栓塞)发生率。

1.1.2 排除标准 (1)非临床RCT;(2)Jadad评分＜2分;(3)无法获得全文的会议摘要及重复发表文献;(4)干预措施中不包括卡铂，和/或结局指标未提及静脉血栓栓塞事件发生率。

1.2 文献检索策略 采用Cochrone协作网Handbook RCT检索策略，通过计算机检索PubMed、EMBase、Web of Science、CBM、CNKI和Wangfang Data等数据库，中文检索词为“卡铂”“随机对照试验”“实体瘤”，英文检索词为“carboplain”“randomized clinical trial”“cancer”，采用主题词和自由词相结合的方式检索，检索时限为1990—2013年，无语种限制;同时追溯纳入文献的参考文献，手工检索相关会议论文集。

1.3 文献筛选及信息提取 文献筛选由两名研究员独立进行，通过阅读所获文献的题目、摘要，排除明显不符合纳入标准的文献，对于难以判断的文献通过详细阅读全文后由两名研究员共同决定，遇有不同意见则通过讨论或由第三位研究员决定是否纳入［2］。提取的信息主要包括第一作者姓名、发表年份、例数、国家及一般情况、干预措施、结局指标等。

1.4 文献质量评价 按照Jadad评分标准评价所纳入的RCT的质量，由2位研究员独立地评价纳入文献随机分配、盲法设置、统计分析方法等，总分为1～5分，以1～2分为低质量，3～5分为高质量。

1.5 统计学方法 采用Cochrane协作网提供的 RevMan 5.2软件进行数据分析，采用I2检验对研究间的统计学异质性进行定量分析，以I2＞50%为统计学异质性较大。各研究间无统计学异质性时，采用固定效应模型进行Meta分析，反之则采用随机效应模型。采用相对危险度 (RR)及其95%CI合并效应量，假设检验采用u检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。以RR值为横坐标，logRR为纵坐标绘制漏斗图，采用Begg's检验分析可能的发表偏倚，各研究间统计学异质性较大时采用Meta回归分析以找出异质性来源。考虑到各研究样本量、质量及权重的差异，剔除某一研究可能会影响Meta分析结果，因此需剔除质量较低文献 (Jadad评分1～2分)后进行敏感性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 最初检索数据库获得1 258篇文献，通过剔重、阅读摘要及全文后纳入107篇文献，再根据上述文献纳入与排除标准，最终共纳入20篇文献［3－22］，均为英文文献。文献筛选流程见图1。

2.2 纳入文献的基本特征和质量评价 纳入的20篇文献共包括4 863例晚期实体瘤患者，其中卡铂组2 171例，非卡铂组2 692例。肿瘤类型包括非小细胞肺癌14篇［3－16］、小细胞肺癌1 篇［17］、膀胱癌1 篇［18］、睾丸肿瘤 1 篇［19］、头颈部肿瘤 1篇［20］、乳腺癌 1 篇［21］、胃癌1 篇［22］。纳入文献的基本特征及质量评价见表1。

图1 文献筛选流程Figure 1 Flow chart of literature screen

2.3 Meta分析结果 20项研究间无统计学异质性 (I2=0，P=0.55)，采用固定效应模型;Meta分析结果显示，以卡铂为基础的化疗与晚期实体瘤患者静脉血栓栓塞风险无关〔RR=0.48，95%CI(0.26，0.90)，Z=2.29，P=0.02，见图 2〕。

2.4 文献发表偏倚 绘制漏斗图发现，散点集中分布在直线两侧并靠近漏斗中部，对称性好 (见图3)，纳入文献存在发表偏倚的可能性较小。

图2 以卡铂为基础的化疗与晚期实体瘤患者静脉血栓栓塞风险关系的Meta分析结果Figure 2 Meta－analysis on relationship between carboplatin based chemotherapy and VTE risk in patients with advanced solid tumors

表1 纳入文献的基本特征及质量评价Table 1 Basic characteristics of quality evaluation of included literature

2.5 敏感性分析 纳入文献中高质量文献共有13篇［4，6－7，9，11－13，15－16，18－19，21－22］，各研究间无统计学异质性 (I2=10%，P=0.35)，采用固定效应模型;敏感性分析结果显示，以卡铂为基础的化疗与晚期实体瘤患者静脉血栓栓塞风险无关〔RR=0.38，95%CI(0.18，0.82)，Z=2.46，P=0.01，见图4〕。

3 讨论

图3 纳入文献发表偏倚的漏斗图Figure 3 Funnel plot of published bias of included literature

图4 以卡铂为基础的化疗与晚期实体瘤患者静脉血栓栓塞风险关系的敏感性分析结果Figure 4 Sensitivity analysis on relationship between carboplatin based chemotherapy and VTE risk in patients with advanced solid tumors

研究表明，肿瘤患者发生静脉血栓栓塞的风险较普通人群高4～8倍［23－25］，肿瘤患者合并多种疾病、肿瘤分期较晚、体质较弱时可增加静脉血栓栓塞风险［26－27］，静脉血栓栓塞性疾病是晚期实体肿瘤患者死亡的重要原因。本研究共纳入20项RCT，Jadad评分为2～3分，各研究间无统计学异质性，于是采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，以卡铂为基础的化疗与晚期实体瘤患者静脉血栓栓塞风险无关〔RR=0.48，95%CI(0.26，0.90)〕，表明以卡铂为基础的化疗不增加晚期实体瘤患者静脉血栓栓塞风险。进一步剔除质量较低的文献后进行敏感性分析，结果与原Meta分析结果一致，说明本研究可靠性较好。

卡铂及顺铂同属细胞周期非特异性药物，均被广泛应用于各种实体瘤的治疗中。目前，以卡铂为基础的化疗不增加晚期实体瘤患者静脉血栓栓塞风险的具体作用机制尚不清楚。Seng等［1］进行的关于顺铂与晚期实体瘤患者静脉血栓栓塞事件相关性的荟萃分析显示，顺铂诱导静脉血栓栓塞的机制是诱导血管内皮损伤、血小板活化及上调血栓形成因子等，顺铂引起的肾功能障碍也可能起到了一定的促进作用，而卡铂不会导致上述引起血栓栓塞的机体变化，且肾毒性较轻，因此，以卡铂为基础的化疗不增加晚期实体瘤患者静脉血栓栓塞风险的作用机制可能与此有关。此外，在晚期实体瘤患者的治疗过程中，卡铂作用于机体后是否会导致体内作用靶点发生改变从而降低了静脉血栓栓塞风险，这方面作用机制还需要大量的临床试验进一步研究。

本研究存在的局限性与不足:(1)纳入文献的治疗方案各异，不能排除卡铂与其他化疗药物联合使用时对本研究结果造成的影响;(2)在筛选文献过程中发现，部分文献没有具体描述静脉血栓栓塞事件的相关数据，导致其未能纳入本研究，可能会产生一定的偏倚［28］;(3)各文献对于静脉血栓栓塞事件的定义不统一，诊断标准不一致;(4)单个临床试验样本量小，还需开展大样本、多中心、高质量的RCT以进一步评价以卡铂为基础的化疗与晚期实体瘤患者静脉血栓栓塞风险的关系，从而得到更加科学、可靠的结论;(5)部分纳入文献静脉血栓栓塞事件发生率为0，导致本研究进行Meta分析和敏感性分析时均有不可评价的文献，但没有发生静脉血栓栓塞事件对临床试验结果亦有很大的指导意义。

目前，关于以卡铂为基础的化疗与静脉血栓栓塞风险间的关系研究极少，基于现有临床证据，可以认为以卡铂为基础的化疗不增加晚期实体瘤患者静脉血栓栓塞风险。本研究结论使临床医师和患者对卡铂有了进一步认识，为今后临床上卡铂药物的应用提供了帮助。但以卡铂为基础的化疗不增加晚期实体瘤患者静脉血栓栓塞风险的具体作用机制尚不清楚，仍是今后研究的方向，而关于晚期实体瘤静脉血栓栓塞患者基因易患性位点及卡铂作用靶点的研究将成为恶性肿瘤新药研发方向。需要指出的是，在报告临床试验结果时规范晚期实体瘤患者静脉血栓栓塞事件的报告，提供相关数据，可以为新化疗方案的制定及完善现有化疗方案，降低患者静脉血栓栓塞风险提供更好的帮助。

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