重症肌无力两例误诊分析

张伟赫，李小璇，焦劲松

重症肌无力(myasthenia gravis,MG)是由乙酰胆碱(Ach)受体抗体介导，细胞免疫依赖，补体参与的主要累及神经肌肉接头的获得性自身免疫性疾病。临床上以某些特定的横纹肌群表现出具有波动性和易疲劳性的肌无力症状，其中眼外肌受累最常见，呈晨轻暮重、活动后加重、休息后减轻的典型表现。MG受累肌群以骨骼肌为主，心肌及平滑肌是否受累尚存在较大争议，临床报道相对较少[1]。MG的确诊以临床特征为基础，结合药理学和/或神经电生理学以及血清学特征[2]。典型的MG不难诊断，但在临床工作中，MG通常以不典型症状或少见症状为主要表现或首发表现，易造成漏诊和误诊，极大延误治疗时机[3]。本文就我院收治的被误诊的2例MG患者的临床资料进行分析，从而加强临床医师对MG不典型表现的认识。

1 病例简介

病例1，72岁，女性，入院2周前晨起后出现右眼睑下垂，视物成双，咀嚼无力，抬头费力，后逐渐出现头晕、视物旋转，伴尿频尿急，查颅脑CT未见明确高密度影，考虑后循环梗死可能性大，给予抗血小板、调脂、改善循环、对症止晕等处理后上述症状仍逐渐加重。2 d后患者出现言语不清，伴饮水呛咳，四肢无力，不能行走，不能使用吸管饮水，再次就诊，考虑进展性卒中，查颅脑MRI未见新发梗死灶，继续按照脑梗死治疗2 d后出现排尿困难，患者无力，有不典型波动性，自诉晨起后稍好转，下午略明显，后为进一步诊治于2013-09-05入院。既往类风湿关节炎病史18年，高血压病史18年，心房纤颤病史数年，脑梗死病史3年，5个月前行腰椎管狭窄术。入院后查体：卧位血压110/70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，坐位血压105/65 mm Hg，心率99次/min，心律不齐，血氧饱和度(SpO2)96%(未吸氧状态)。急性病容，神清，构音欠清，双瞳孔等大等圆，直径3 mm，对光反射灵敏，右眼睑下垂，右眼下视欠充分，双眼下视时可见复视，双侧睫毛征阳性，双侧鼓腮力弱，左耳听力粗测减退。咽反射存在，伸舌居中，舌肌未见萎缩。颈肌肌力Ⅱ级，双上肢肌力Ⅴ-级，双下肢肌力Ⅳ级，眼睑及四肢疲劳试验阳性。双侧Barbinski征可疑阳性，双侧髂以下音叉振动觉减退，余神经系统查体未见明显异常。入院后完善相关检查：C反应蛋白6.94 mg/dl(参考范围<0.80 mg/dl)，红细胞沉降率54 mm/h(参考范围<20 mm/h)，甲状腺功能：血清游离三碘甲状腺原氨酸 1.2 ng/L(参考范围2.3～4.2 ng/L)、血清总三碘甲状腺原氨酸0.39 μg/L(参考范围0.60～1.81 μg/L)。余自身免疫抗体谱、肿瘤标记物及其他血液学检查未见明显异常。常规肌电图提示双侧胫神经H反射潜伏期延长，波幅减低，余周围传导未见明显异常。双侧瞬目反射未见明显异常；皮肤交感反射未测出肯定波形。尺神经、副神经、腋神经重复频率电刺激未见波幅异常递减；单纤维肌电图提示左侧额肌平均Jitter波166.0 μs，可见传导阻滞。胸部CT提示纵隔增宽，胸腺增生不除外(见图1)；颈椎MRI未见髓内异常信号。送检北京大学第一医院查Ach受体抗体谱、神经节苷脂抗体谱、副肿瘤抗体谱均阴性。患者入院后因尿潴留给予留置导尿管，因饮水呛咳及吞咽困难不能进食给予留置胃管。同时给予溴吡斯的明60 mg/次，3次/d,口服，试验性治疗2 d后，眼睑下垂、颈肌无力以及四肢肌肉无力症状有所缓解，后剂量逐渐增加至90 mg/次，4次/d，并应用丙种球蛋白0.4 g·kg-1·d-1静脉滴注，连用5 d后上述症状明显好转，并逐渐拔出胃管及尿管，头晕、听力下降表现亦有所缓解。患者出院1个月于上呼吸道感染后再次出现眼睑下垂、四肢无力伴排尿困难及饮水呛咳，再次给予丙种球蛋白0.4 g·kg-1·d-1，连用5 d后症状好转，加用泼尼松60 mg,1次/d,口服并缓慢减量，随访3个月患者未再复发，病情平稳。

病例2,27岁,男性，于入院5个月前上呼吸道感染后觉胸骨后疼痛，持续约2 d，后出现声音嘶哑，左睑裂变小，逐渐出现口角左偏，伸舌右偏，饮水呛咳，并伴视物成双及左面部麻木。当地医院行颅脑MRI未见明显异常，考虑多颅神经炎，给予甘露醇脱水、地塞米松10 mg/d抗炎以及阿昔洛韦抗病毒治疗后第2天患者上述症状消失，但出现右睑裂变小，右眼外展露白，右侧面部疼痛减退，继续应用上述药物10 d后症状逐渐缓解，并改为泼尼松50 mg/d口服，1个月后减量至40 mg/d时再次出现右睑裂变小伴视物成双。就诊于当地某三级甲等医院，考虑激素减量过快，将泼尼松剂量增加至75 mg/d口服，10 d后症状消失，2个月后减量至40 mg/d时症状再次出现，但患者仍然自行减量至20 mg/d，后就诊于当地另一家三级甲等医院，行腰椎穿刺查脑脊液(CSF)提示压力正常，细胞数为0，蛋白0.61 g/L(参考范围0.15～0.45 g/L)，IgG鞘内合成率升高，病毒抗体及副肿瘤抗体谱未见明显异常，诊断为多颅神经炎，建议继续激素治疗。后患者为进一步诊治于2013-08-19入住我院。既往无特殊病史。入院后查体：左眼上视欠充分，双眼外展欠充分，可及复视，左侧三叉神经第一支和右侧三叉神经二、三支分布区感觉减退，余脑神经查体未见异常，四肢肌力Ⅴ级，双侧腱反射活跃，双侧病理征未引出。双眼睑疲劳试验阴性，颈肌、双上肢及双下肢疲劳试验阳性。入院后完善实验室检查：血尿便常规、生化、甲状腺功能、自身免疫抗体、肿瘤标记物均未见明显异常。常规肌电图及瞬目反射未见明显异常，重频电刺激未见波幅异常递减，单纤维肌电图提示右侧额肌平均Jitter波49 μs，可见传导阻滞。新斯的明试验示注射30 min后双侧外展露白减少，复视改善，但总评分为阴性。胸部CT及增强提示前上纵隔占位性病变，胸腺瘤不除外(见图2、3)。送检北京大学第一医院查Ach受体抗体谱提示RyR抗体(+)，Titin抗体(+)。入院后给予溴吡斯的明60 mg/次，3次/d,口服,症状改善不明显，同时给予丙种球蛋白0.4 g·kg-1·d-1静脉滴注，连用5 d后胸外科于胸腔镜下行胸腺瘤摘除，术后病理提示B3型胸腺瘤。患者术后第3天开始出现肌无力症状明显加重，调整溴吡斯的明剂量后症状改善有限，加用环磷酰胺静脉冲击联合甲泼尼龙冲击治疗后病情逐渐趋于稳定。

2 讨论

本文报道了2例被误诊的MG患者，病例1表现为急性起病的多组脑干症状，伴眩晕，加之老龄及多种脑血管病危险因素并存，在疾病早期曾被误诊为后循环进展性脑梗死，但对患者进行了颅脑MRI检查并未发现异常病灶。颈椎MRI无髓内异常病灶亦排除了高位颈髓病变所致的尿便障碍，常规肌电图仅提示双侧胫神经根性损害，这种表现可以用腰椎病解释，因此诊断周围神经病变的证据不足。重新评估患者受累的部位和症状上可疑的波动性，加之患者既往类风湿关节炎的自身免疫异常背景，考虑到了MG的可能。最终，结合患者溴吡斯的明及丙种球蛋白免疫治疗有效，单纤维肌电图Jitter波增宽伴传导阻滞，胸部CT提示胸腺增生，综合考虑诊断为MG；病例2因表现为多组脑神经支配区受累及脑脊液蛋白-细胞分离，曾被多家医院误诊为多颅神经炎。但患者多时相病程以及表现为较强的激素依赖性，且入院后查体提示颈肌及四肢肌肉疲劳试验阳性因此对此诊断表示怀疑。常规肌电图正常及双侧腱反射活跃否定了特殊类型格林巴利综合征的诊断。考虑到患者病前曾有一过性胸骨后疼痛，因此想到了MG伴胸腺瘤的可能。最终结合血清RyR抗体和Titin抗体阳性，单纤维肌电图Jitter波增宽伴传导阻滞，胸部CT及病理提示胸腺瘤，诊断为MG。此外，2例患者均未见重复频率电刺激高频递增和副肿瘤抗体阳性，因此目前暂无诊断Lambert-eaton综合征的依据。

图1 病例1胸部CT提示前纵隔增宽，前纵隔可疑钙化点

Figure1 Thoracic CT scan of case 1 showed widened anterior mediastinum with suspicious calcification

图2 病例2胸部CT提示前纵隔内类圆形团块影，内有钙化点，与心包边界不清

Figure2 Thoracic CT scan of case 2 showed quasi-circular mass shadow with calcification in the anterior mediastinum,the boundary between pericardium and mass shadow was ill-defined

图3 病例2胸部CT增强示前纵隔病灶未见明显强化

Figure3 Enhanced thoracic CT scan of case 2 showed no enhancement in the anterior mediastinum

病例1患者除表现为受累骨骼肌群肌无力外，还有一组症状值得关注，即病初的尿频尿急、腹泻，到后期明显的排尿困难以及随体位改变的头晕，这种现象被解释为自主神经功能异常，皮肤交感反射未引出任何波形进一步佐证了患者存在自主神经受累。有关MG合并自主神经症状和体征的报道极为罕见[4-5]，而这种自主神经受累究竟为MG症状的一部分还是MG所伴发目前尚存在争议[1]。这使得对此患者做出MG诊断时增加了许多不确定因素，也是本例患者被误诊的主要原因之一。本例患者历经两次复发，均伴随排尿障碍，且通过治疗后每次排尿障碍均随着MG症状的好转而好转，泌尿系统超声并未发现机械性梗阻的证据，因此认为这种排尿障碍可能为MG的一部分。到目前为止，关于MG伴排尿障碍的报道绝大多数集中在前列腺术后出现尿失禁的男性患者[6-7]，仅6例患者为单纯的MG伴排尿障碍[8]。报道的排尿障碍可为尿频、尿急、尿不尽感或尿失禁，亦可为尿潴留，多数患者需要间断导尿，但经过溴吡斯的明、皮质激素等免疫治疗后逐渐好转。排尿障碍几乎均发生于全身型MG患者，有学者认为，伴随自主神经功能紊乱多预示着预后不佳[9-10]。其具体机制尚不明确，可能与MG患者体内的自身抗体攻击毒菌碱受体[11]或抗体附着在逼尿肌或盆神经节内的Ach受体[9]所致的膀胱逼尿肌功能失调有关。结合本例患者，本研究认为除上述可能机制外，伴随其他结缔组织病的MG患者可能更易发生自主神经功能紊乱。

病例2患者自始至终均未诉肌无力的波动性以及晨轻暮重的表现，相对完全的脑神经受累，尤其是伴随面部感觉异常以及脑脊液蛋白-细胞分离和IgG鞘内合成率升高，导致多家医院均未考虑到MG的诊断。理论上来讲，MG为运动终板神经肌肉接头病变，临床上以运动症状为核心，一般不会出现感觉异常，但疼痛并非少见[12]。本例患者面部随三叉神经分布的感觉减退是亮点之一，也是导致误诊的重要原因之一，这种感觉异常的机制尚不能解释清楚，文献中报道的患者均合并有感觉性神经病变[13]，但本例患者的瞬目反射和常规肌电图均排除了周围神经病变，因此尚需进一步观察以明确感觉异常可能的发生机制。关于MG患者CSF改变的研究较少，到目前为止，仅2例患者CSF总蛋白升高，其中1例伴有强直性脊柱炎，另1例被原作者认为是穿刺副损伤导致CSF污染所致[14]，而IgG鞘内合成率升高仅见1例报道[15]。本例患者CSF中发现蛋白轻度升高和IgG鞘内合成率升高，是另一亮点，但这种异常却给临床诊断增添了难度。此外，通过临床观察发现伴B3型胸腺瘤的患者临床症状多不典型，或为急性起病、亦或以不典型症状为首发表现，早期诊断均较困难。病例2的胸腺病理提示为B3型胸腺瘤，这可能是解释其众多不典型症状的原因之一。

总之，本文报道了2例伴肌无力以外症状的MG患者，1例表现为明显的自主神经功能紊乱，另1例伴有面部感觉异常和CSF异常，值得临床医生的注意，对这种不典型表现的分析有助于更深层次的理解MG的发病机制。

1 李海峰.重症肌无力的伴随症状及药物相关性加重：如何看待临床因果关系[J].中国现代神经疾病杂志，2012，12(2)：135-139.

2 中国免疫学会神经免疫学分会,中华医学会神经病学分会神经免疫学组.重症肌无力诊断和治疗中国专家共识[J].中国神经免疫学和神经病学杂志，2012，19(6)：401-408.

3 王成谋，费松柏，马祥铭，等.锁骨骨折术后格林巴利综合征合并重症肌无力一例报道[J].中国全科医学，2013，16(4)：1307-1308.

4 Stoica E,Enulescu O.Deficiency of sympathetic nervous system function in myasthenia [J].Journal of the Autonomic Nervous System,1992,38(1):69-76.

5 Vernino S,Cheshire WP,Lennon VA.Myasthenia gravis with autoimmune autonomic neuropathy [J].Auton Neurosci,2001,88(3):187-192.

6 Greene LF,Ghosh MK,Howard FM Jr.Transurethral prostatic resection in patients with myasthenia gravis [J].Journal of Urology,1974,112(2):226-227.

7 Khan Z,Bhola A.Urinary Incontinence after transurethral resection of prostate in myasthenia gravis patients [J].Urology，1989,34(3):168-169.

8 Marouani I,Kraoua I,Benrhouma H,et al.Seronegative myasthenia gravis with bladder dysfunction [J].Rev Neurol,2012,168(3):299-300.

9 Kaya C,Karaman MI.Case report:a case of bladder dysfunction due to myasthenia gravis [J].Int Urol Nephrol,2005,37(2):253-255.

10 李莎，钟晓卫.糖尿病伴重症肌无力一例[J].中国全科医学，2010，13(11)：3820.

11 Sandler PM,Avillo C,Kaplan SA.Detrusor areflexia in a patient with myasthenia gravis [J].Int J Urol,1998,5(2):188-190.

12 Scott KR,Kothari MJ.Self-reported pain affects quality of life in myasthenia gravis [J].Journal of Clinical Neuromuscular Disease,2006,7(3):110-114.

13 Senda Y,Sugimura K,Koike Y,et al.Concurrence of acute autonomic and sensory neuropathy and myasthenia gravis——a case report and pathogenetic considerations [J].Rinsho Shinkeigaku,1989,29(3):332-335.

14 Thorlacius S,Aarli JA.The cerebrospinal fluid in myasthenia gravis [J].Acta Neurol Scand,1985,72(4):432-436.

15 Kam-Hansen S.Asymptomatic oligoclonal CSF IgG and progressive increase of intrathecal IgG synthesis in a patient with myasthenia gravis treated with thymectomy——A 4-years follow-up [J].Journal of the Neurological Sciences,1986,75(3):285-292.