TGF-β1、MDM2在宫颈癌的表达及意义

卿 松李晓红

1 新疆医科大学第一附属医院病理科，新疆 乌鲁木齐 830054；2 新疆医科大学第一附属医院妇科，新疆 乌鲁木齐 830054

TGF-β1、MDM2在宫颈癌的表达及意义

卿 松1李晓红2

1 新疆医科大学第一附属医院病理科，新疆 乌鲁木齐 830054；2 新疆医科大学第一附属医院妇科，新疆 乌鲁木齐 830054

目的观察宫颈癌中TGF-β1及MDM2的表达情况，研究其在宫颈癌发生发展中的作用。方法在宫颈癌组（52例）及对照组（13例）内行免疫组化检测，观察TGF-β1及MDM2的阳性表达情况。结果TGF-β1、MDM2在对照组及宫颈癌组内的表达差异均具有统计学意义，而在各组宫颈癌间，仅原位癌组和中低分化癌组表达差异有意义。并且发现TGF-β1、MDM2在宫颈癌中的表达具有正相关。结论在宫颈癌发生发展中，TGF-β1、MDM2起促进作用。

TGF-β1；MDM2宫颈癌；免疫组化

据统计，每年女性恶性肿瘤死亡率中宫颈癌居第2位。而宫颈癌的发生又与多种因素紧密相关，如种族、环境、生活习惯等，分子学方面包括原癌及抑癌基因的激活和失活等［1］。转化生长因子β1（transfoming growth factor bita1， TGF-β1）是一种特殊的细胞因子，具有多种功能，其在肿瘤的发生及发展中起着特殊的作用。MDM2（mtlrille double minute 2，鼠双微体2）是近年来发现的原癌基因，它主要通过p53的负调控作用，使其在肿瘤细胞内异常高表达，导致p53丧失生物学活性[2]。在本组试验中，行免疫组织化学方法检测并观察TGF-β1及MDM2在宫颈癌中的表达，研究其在宫颈癌发病机制中的特定的作用。

1 一般材料

1.1 标本来源及临床资料

收集新疆医科大学第一附属医院病理科2008～2013年宫颈癌患者的石蜡标本和相应的临床资料，共52例，患者年龄从33岁到68岁，中位年龄44岁。52例宫颈癌中非浸润性癌（原位癌）8例，浸润型癌44例，高分化及中低分化各22例，并选用13例慢性宫颈炎患者的石蜡标本作为对照组。

1.2 试剂、方法及判读

TGF-β1和MDM2的一抗及二抗均购自购自DAKO公司。实验采用EnVision两步法，对TGF-β1和MDM2等抗体进行标记，操作中缓冲液用PBS，防脱片处理，抗原修复采用微波修复。TGF-β1阳性表达部位在细胞浆，表现为棕黄色，不均匀颗粒状。MDM2的阳性表达部位是细胞核或细胞浆或2者共同表达，也表现为棕黄色、不均匀颗粒状。

1.5 统计学处理

实验数据采用SPSS 18.0中的卡方检验，相关性分析采用McNemar检验。

2 结果

2.1 TGF-β1 在各组内的表达情况，见表1。

如表1所示，TGF-β1在对照组及肿瘤组内均有表达，其阳性表达率呈上升趋势，但在宫颈癌各组内阳性表达的程度并与不一致，在中低分化组表达最高，其在对照组和宫颈癌组中的表达差异明显，具有统计学意义，而在宫颈癌组间，仅原位癌组与中低分化组差异有统计学意义。

表1 TGF-β1在对照组及宫颈癌组中的表达

2.2 MDM2在各组中的表达情况，见表2。

表2提示MDM2的表达存在不连续性，对照组和原位癌组中均未表达，其仅在浸润性癌中表达，对照组和宫颈癌组的表达差异有统计学意义，而在肿瘤组内部，非浸润性癌与浸润型癌差异有统计学意义（原位癌与中低分化癌），而浸润型癌间（高分化与中低分化癌）差异无统计学意义。

2.3 在宫颈癌中TGF-β1和MDM2的共同表达情况及相关性分析，见表3。

从表3可知，52例宫颈癌中，有6例同时表达了TGF-β1、MDM2，而17例均不表达，相关性分析提示在宫颈癌中这2个指标相互影响，存在正相关。

3 讨论

TGF-β1的分子结构为多肽链，2条多肽链通过二硫键连接而成，它具有多种调节功能，可调节细胞生长和分化、并且可以促进血管的形成、同时还能诱导细胞凋亡、协同细胞外基质重建、影响间质细胞的产生及机体抗肿瘤免疫等［3］。若TGF-β1过度表达，会造成细胞TGF信号转导通路紊乱，从而导致蛋白的不正常表达，诱发肿瘤。相关研究提示TGF-β1的高表达与宫颈癌的发生有直接相关性，并且可以促进肿瘤间质细胞的纤维化，同时协助肿瘤浸润［4］。本实验中TGF-β1在对照组有表达，但仅有1例，在宫颈癌组中有28例表达，在非浸润性癌（原位癌）中有2例，而在浸润性癌中有26例，强烈提示TGF-β1的表达与肿瘤病理分级密切相关，即肿瘤的分化程度越低、恶性程度越高其阳性表达率也越高。对这种结果的解释，目前相关研究提示可能跟肿瘤细胞表面的TGF-β受体有关，主要是受体的表达缺失或功能的丧失，由于不能有效识别抗体，导致细胞信号传导通路阻滞，造成病变细胞的异常增生，呈现失控性生长，而在病变细胞周围的正常细胞，由于信号传导通路正常，受TGF-β的生长抑制作用，呈现有序性生长，从而使病变细胞获得了更多的生长优势，最终诱发肿瘤的形成，并随着肿瘤的进展而进一步演进。

在胚胎发育及正常人体内，MDM2严格控制着肿瘤抑制因子p53的活性，而MDM2在癌中的高表达，代表p53抑制肿瘤生长能力的下降。MDM2蛋白二聚体与p53结合，从而形成了蛋白复合物p53-mdm2，而p53-mdm2蛋白复合物能够抑制p53活性，致肿瘤发生［5］。本实验结果表明MDM2的表达存在明显的阶段性，即在正常宫颈和肿瘤早期阶段（原位癌）均不表达，但在肿瘤发展为浸润型癌时呈高表达，说明MDM2的表达同肿瘤病理分级呈也成正相关，并提示MDM2在肿瘤发生的早期阶段，MDM2本身不直接参与而是通过改变信号通路诱导及促进肿瘤的发生，但随着肿瘤的进展，其直接参与肿瘤的发展进程。

本组研究显示TGF-β1和MDM2的阳性表达率在宫颈癌中均呈逐渐增高的趋势，提示在肿瘤的发生、发展中两者可能有相互促进的作用，存在一定的正相关性，故联合检测TGF-β1、MDM2的表达，对宫颈癌的早期诊断及临床对预后的判断有一定的帮助作用。

表2 MDM2在对照组及宫颈癌中的表达

表3 TGF-β1和MDM2在宫颈癌中共同表达及相关性分析

参考文献

［1］Seo MJ，Bae SM，Kim YW，et al．New approaches to pathogenic gene function discovery with human squamous cell cervical carcinoma by gene ontology［J］．Gynecol Oncol，2005，96（3）：621-629．

［2］Michael D，Oren M ．The p53-Mdm2 module and the ubiquitin system［J］．Semin Cancer Biol，2003，13（1）：49-58

［3］宋利，孟斐．Smad4蛋白及TGF-β1在子宫颈癌组织中的表达及意义［J］．中国实用医药，2012，7（10）：148-149

［4］章丽霞，刘钧，黄一凡，等．TGF-β1和ERK2蛋白在宫颈癌中的表达和意义［J］．西部医学，2011，23（5）：828-831

［5］Dolezelova P，Cetkovska K，Vousden KH，et al．Mutational analysis of Mdm2 C-terminal tail suggests an evolutionarily conserved role of its length in Mdm2 activity toward p53 and indicates structural differences between Mdm2 homodimers and Mdm2/MdmX heterodimers［J］．Cell Cycle，2012，11（5）：953-962

R737．33

B

1674-9316（2014）15-0032-03

10．3969/J．ISSN．1674-9316．2014．15．020