PAS疗法对老年血脂紊乱合并颈动脉粥样硬化患者的疗效观察

张 涛，周华东，蒋晓江，王延江，许志强，曹红元，钟婷婷

动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是心脑血管疾病的发病基础，颈AS可引发脑血管病的发生。老年人AS多发。随着我国老龄化及脑血管病发病率、死亡率的逐年上升［1］，积极治疗AS来降低老年人尤其合并有血脂代谢紊乱的老年人心脑血管病的发病成为临床关注重点。AS的起病与许多因素相关，其中脂质代谢紊乱及炎症反应在其发生、发展过程中起重要的作用。目前对AS的处理包括危险因素的干预、抗血小板、他汀类降脂药物、介入外科等治疗［2］。PAS疗法是把抗氧化治疗P(普罗布考)、抗血小板聚集A(阿司匹林)和降脂治疗S(他汀类药物)联合应用，干预AS的发生、发展的中心环节，从而有效降低心脑血管事件发生。

Ridker等［3-4］提出超敏 C反应蛋白(high sensi-tivity C reactive protein，hs-CRP)与AS的发生、发展和预后有密切关系。Rifai［5］的试验结果和文献报告均显示，hs-CRP是健康人心血管病变存在和发生意外的独立的预测因子，可诱导肿瘤坏死因子(TNF)-α及白介素(IL)-6，释放并激活核转录因子(NF)-κB，从而引起多种炎症相关基因的表达和炎症介质的释放，进而激活血管内皮细胞引起血管内皮功能紊乱。颈动脉内膜中层厚度(intima media thickness，IMT)的增加是AS的早期表现，超声测量IMT对研究AS有重要意义。本研究通过观察阿司匹林、阿托伐他汀钙、普罗布考联合用药对老年血脂紊乱的 AS患者血脂、hs-CRP、IL-6、TNF-α 及 IMT 的影响。观察PAS疗法对老年血脂紊乱患者AS的临床疗效。

1 对象与方法

1.1 对象与分组 经医院医学伦理委员会批准，选取2011年4月—2012年5月在第三军医大学大坪医院神经内科就诊，诊断为脂代谢紊乱，未经调脂治疗，经B超证实存在颈AS斑块，颈动脉超声示IMT均≥1．2 mm的老年患者(≥65岁)171例。其中男81例，女90例，年龄(72．2±5．2)岁。所有患者均经病史采集、体格检查、颈动脉B超、血脂、血糖、血清炎性因子、肝肾功能、心电图检查。患者均签署知情同意书。

脂代谢紊乱诊断标准:《中国成人血脂异常防治指 南》的 诊 断 标 准［6］:总 胆 固 醇 (TC)≥5．18 mmol/L，或甘油三酯(TG)≥2．26 mmol/L，或低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)≥4．12 mmol/L，或高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)＜1．04 mmol/L。

排除标准:合并严重肝、肾功能损害患者;家族性高胆固醇血症纯合子型患者;妊娠期或哺乳期患者;正在使用如肝素等影响血脂代谢药物的患者;已接受降脂治疗，因其他原因停用上述治疗药物患者;心力衰竭、急性冠脉综合征、恶性肿瘤、外周血管病、严重外伤、感染、慢性肝肾疾病、自身免疫性疾病、近期(6个月内)手术、使用糖皮质激素、免疫抑制剂。

将171例患者随机分为3组，分别为阿司匹林治疗组(A组);阿司匹林+他汀降脂治疗组(AS组);阿司匹林+他汀降脂+抗氧化治疗组(PAS组)。3组患者在年龄、性别、吸烟率及冠心病、高血压、糖尿病、血脂紊乱等疾病构成方面比较差异无统计学意义(P＞0．05)，具有可比性。见表1。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法:所有受试患者均戒除吸烟、酗酒、高脂饮食等不良生活方式和不健康饮食;有糖尿病者给予降血糖药治疗，使其空腹血糖及餐后2 h血糖控制在正常范围内;有高血压者给予降压治疗，使血压维持在(140±10)/(80±10)mmHg。

表1 3组老年血脂紊乱合并颈动脉粥样硬化患者一般资料

PAS组:抗氧化治疗为普罗布考片(齐鲁制药有限公司，国药准字 H10980054)0．25 g，2/d;阿司匹林肠溶片(北京拜耳医药保健有限公司，进口药品注册证号H20050059)100 mg/d;他汀类药物为阿托伐他汀钙片(辉瑞制药有限公司，国药准字J20030047)20 mg/d;AS组:阿司匹林肠溶片100 mg/d;阿托伐他汀钙20 mg/d。A组:阿司匹林肠溶片100 mg/d。以上各组患者药物干预时间均为12个月。

1.2.2 颈动脉超声检查:所有患者均于服药前和服药12个月后接受颈动脉超声检查(730高分辨率彩色多普勒超声仪，GE公司，美国)。颈部血管超声由技术熟练的超声操作人员完成。B超检测IMT:受检者取仰卧位，充分暴露检查颈部，超声探头置于颈部下颌角后方，超声探头频率8～10 MHz，取颈动脉长轴切面，得到两侧的颈总动脉、颈动脉膨大处及颈内动脉的B超图像存储于电脑中，然后进行阅读。颈动脉斑块定义为局限性突出管腔的回声结构，超过周边颈动脉IMT的50%。采用Crous法评估颈动脉斑块积分，斑块总积分等于两侧颈动脉各个孤立的硬化斑块的最大厚度之和。

1.2.3 血清炎性因子、血脂及其他实验室指标检测:患者禁食8 h以上，抽取早晨7∶00～8∶00的空腹外周静脉血行血液生化检查:TC、TG、LDL-C、HDL-C、hs-CRP、TNF-α、IL-6、肝肾功能、血常规。TG采用甘油磷酸氧化酶法，TC采用酶比色法，LDLC和HDL-C采用直接测定法检测，试剂均由北京利德曼生化技术有限公司提供。采用颗粒增强免疫沉淀法在7600型全自动生化仪(Hitachi公司，日本)测定hs-CRP水平。TNF-α、IL-6检测采用ELISA测定(双抗体夹心ELISA试剂盒，由美国GENEZYME公司提供)。所有样本检测操作均严格按照产品说明进行。

1.3 观察指标 3组患者在治疗前、治疗开始后每个月门诊随访治疗情况。治疗12个月后复查颈动脉彩超及各项血液指标。

1.4 统计学方法 统计分析采用SPSS 11．0软件包进行统计分析。计量资料采用均数±标准差(±s)表示，组间比较采用t检验，同组治疗前后比较采用配对t检验，计数资料采用χ2检验。α=0．05为检验水准。

2 结果

2.1 治疗前后血脂水平 A组、AS组和PAS组治疗前血脂水平比较差异无统计学意义(P＞0．05)，A组治疗前后血脂水平的变化无明显统计学差异(P＞0．05)。治疗后与治疗前比较PAS组、AS组的TC、TG、LDL-C 水平均显著降低(P ＜0．01)。治疗后PAS组、AS组与 A组比较，TC、TG、LDL-C水平均显著降低(P＜0．01)。治疗后PAS组TC、LDL-C水平与AS组差异均有统计学意义(P＜0．01)。同时，AS组的治疗对HDL-C有升高作用，治疗前后有统计学差异(P＜0．01)。见表2。

2.2 治疗前后IMT及粥样硬化斑块积分 与治疗前相比，AS组、PAS组IMT以及颈动脉斑块积分显著改善(P＜0．05，P＜0．01)。与A组治疗后比较，AS组、PAS组治疗后IMT以及颈动脉斑块积分差异均有统计学意义(P ＜0．05，P ＜0．01)。见表3。

表2 3组老年血脂紊乱合并颈动脉粥样硬化患者治疗前后血脂变化情况(x ± s，mmol/L)

表3 3组老年血脂紊乱合并颈动脉粥样硬化患者治疗前后颈动脉内膜中层厚度及粥样硬化斑块积分(±s)

表3 3组老年血脂紊乱合并颈动脉粥样硬化患者治疗前后颈动脉内膜中层厚度及粥样硬化斑块积分(±s)

注:A组:阿司匹林治疗组;AS组:阿司匹林+他汀降脂治疗组;PAS组:阿司匹林+他汀降脂+抗氧化治疗组。与本组治疗前比较，a P＜0．05，b P＜0．01;与 A 组治疗后比较，c P ＜0．05，d P ＜0．01

组别 例数 时间 颈动脉内膜中层厚度(mm)斑块Crous 1．85 ±0．51 2．13 ±1．12治疗后 1．97 ±0．64 2．17 ±1．28 AS组 58 治疗前 1．29±0．44 4．32±1．63治疗后 1．11 ±0．54ac 3．83 ±1．43ac PAS组 57 治疗前 1．32±0．25 4．45±1．75治疗后 1．08 ±0．16bd 3．78 ±1．32积分A组 56 治疗前bd

2.3 血清炎性因子的变化 A组、AS组和PAS组患者治疗前 hs-CRP、IL-6、TNF-α 比较，差异无统计学意义(P＞0．05)。经治疗12个月后，与治疗前及A组治疗后相比，PAS组、AS组患者hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均显著降低(P＜0．01)。治疗后PAS组TNF-α水平较AS组差异有统计学意义(P＜0．01)。A组治疗前后hs-CRP、IL-6、TNF-α的变化无明显统计学意义(P ＞0．05)，见表4。

表4 3组老年血脂紊乱合并颈动脉粥样硬化患者炎性因子的变化情况(±s)

表4 3组老年血脂紊乱合并颈动脉粥样硬化患者炎性因子的变化情况(±s)

注:A组:阿司匹林治疗组;AS组:阿司匹林+他汀降脂治疗组;PAS组:阿司匹林+他汀降脂+抗氧化治疗组。与本组治疗前比较，b P＜0．01;与 A 组治疗后比较，d P＜0．01;与AS组治疗后比较，f P ＜0．01

组别 例数 时间 超敏C反应蛋白(mg/L)白介素-6(pg/ml)肿瘤坏死因子-α(ng/L)A组 56 治疗前4．35 ±0．12 92．70 ±46．80 36．27 ±14．53治疗后 4．30 ±0．14 91．69 ±44．36 35．53 ±14．21 AS组 58 治疗前 4．21±0．17 92．81±44．76 36．02±14．46治疗后 2．31 ±0．15bd 76．88 ±25．12bd 30．44 ±14．11bd PAS组 57 治疗前 4．48±0．22 93．25±43．34 35．56±15．78治疗后 1．51 ±0．13bd 72．47 ±24．22bd 30．12 ±11．41 bdf

2.4 不良反应 A组出现3例牙龈出血，经复查血常规正常，后无出血现象;AS组出现3例腹胀、消化不良等不良反应，予对症处理后继续服药;2例转氨酶轻度升高，继续服药并严密监测肝功能，无进行性上升，坚持治疗;PAS组出现3例转氨酶轻度升高，再次复查正常。所有患者均未出现横纹肌溶解症等严重不良反应。

3 讨论

老年颅内外AS的男女分布比例均衡，随着年龄的增长其发病率呈上升趋势，且常伴有原发性高血压、糖尿病、血脂代谢紊乱［2］。AS是导致梗死的主要原因之一。AS斑块的破裂、血小板的聚集及血栓形成是缺血性脑血管病的主要发病原因［7-8］。因此，AS改善或逆转对心脑血管疾病的发生有积极预防作用。

由于生活水平的提高，体力活动的减少，适合老年人活动的场所较少，加上老年人机体调节功能下降导致血脂紊乱发病率较高。脂质代谢紊乱临床表现为高胆固醇血症、高三酰甘油血症和低高密度脂蛋白血症。脂质代谢紊乱对促进AS形成，引发心脑血管等疾病，对人类健康造成了极大的威胁。然而，血脂紊乱的危害在我国还没有得到应有的重视，对血脂异常的控制很不理想，严重影响我国的心血管病防治工作。脂质代谢在AS的发生发展中起至关重要的作用，此外AS各个阶段都存在不同程度的炎症反应。已证实炎症、脂质与血栓的发生紧密相连。脂质代谢过程中有炎症反应，炎症可激活凝血机制，而机体凝血的发生又会加重炎症反应，形成恶性循环。

研究证实，在高胆固醇血症患者中，大量阿托伐他汀降低TG的作用最强，使用同等剂量的前提下，阿托伐他汀降低LDL-C和TG的作用明显优于其他他汀类药物，LDL-C水平的降低与剂量有关。他汀类药物除了具有调脂/降脂作用［9-12］，还包括以下作用，如抑制低密度脂蛋白(LDL)的氧化修饰、上调内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的水平、防止血栓形成、改善血管内皮功能;抑制IFN-γ诱导的MHC-Ⅱ的表达，从而抑制MHC-Ⅱ介导的T淋巴细胞的活化，调节内皮功能，增加斑块稳定性，抑制炎症，减少血栓形成;抑制血小板的黏附和聚集，抑制血栓形成;抑制白细胞与内皮细胞的相互作用，减少AS斑块中炎症细胞的数量;从而减轻或延缓AS。

普罗布考通过竞争性抑制胆固醇合成系统中的限速酶羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)，抑制胆固醇、LDL-C的生物合成。同时普罗布考使肝细胞表面的LDL受体数量增多，活性增强［13］，使肝脏清除更多胆固醇。对HDL-C的影响，对比阿托伐他汀升高HDL-C，普罗布考通过调节HDL亚型结构，增加转运胆固醇能力更高的小颗粒HDL3亚型来提高HDL功能，进而延缓AS进展［14］。此外普罗布考也具有强大的抗炎作用，它能减少病变部位巨噬细胞沉积，从而抑制、稳定AS，防止斑块进展和破裂，并减轻全身的炎症反应。

研究证实阿司匹林作为非甾体类抗炎药，兼有抗血小板和抗炎双重效应，可以作用于AS的各个环节。体内及体外试验皆证实阿司匹林能抑制C反应蛋白及纤维蛋白原等炎症因子的表达，抑制TNF-α诱导的T细胞在血管壁上的滚动和黏附，降低血清炎性介质水平，抑制炎性反应的进展［15］。

研究认为，hs-CRP作为AS、血栓形成疾病的介导和标志物是脑卒中、血管性死亡等的独立预测因子［16］。hs-CRP是反映炎症的非特异性的敏感指标，而AS往往伴随慢性炎症过程，hs-CRP水平与AS的严重性相关。

本研究采用阿托伐他汀、普罗布考联合阿司匹林对血脂代谢紊乱老年颈AS斑块患者进行干预。观察阿托伐他汀、普罗布考、阿司匹林联合用药对血脂代谢、颈AS斑块及血清炎症水平的影响。我们的研究证实，治疗后与A组相比，PAS组和AS组明显降低血脂指标(TC、TG、LDL-C)、血清炎性因子(hs-CRP、IL-6、TNF-α)，而且 PAS 组的降低效果更明显，说明阿托伐他汀与普罗布考联用有明显的降脂作用，且降脂效果明显优于单用阿托伐他汀。阿司匹林、阿托伐他汀和普罗布考都有降低炎症反应的作用，3组联用抗炎效果强于单用阿司匹林及阿司匹林、阿托伐他汀联合用药。治疗后仅AS组HDL-C升高，再次证明阿托伐他汀钙可升高HDLC。阿托伐他汀、阿司匹林与普罗布考三药联合，即PAS疗法，与AS组相比，在显著降脂的同时，抑制炎症反应的作用更强，明显优于阿司匹林与阿托伐他汀二联用药效果，也进一步说明阿托伐他汀、阿司匹林和普罗布考联合用药，在纠正血脂代谢紊乱的同时，抗炎效果加强，从而抑制了炎症反应，对动脉硬化的治疗有积极作用。

AS斑块主要由血管平滑肌细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞、细胞内基质和细胞内外的脂质(主要是低密度脂蛋白)构成，任何一种成分的减少均可导致斑块体积减小［17］。颈动脉IMT是超声检查中判断颈动脉是否硬化的重要指标。近年来研究也证明血管壁内中膜增厚是动脉硬化的早期特征。动脉硬化是颈动脉狭窄最常见的原因，我国约9%的65岁以上老年人出现动脉硬化引起的颈动脉狭窄。有资料表明［18］:颈动脉IMT增加可作为预测心血管患病及死亡率的独立危险因素，因此，测量颈动脉IMT可作为早期动脉硬化的指标。

本研究结果治疗后与A组相比，PAS组和AS组IMT、颈动脉斑块积分显著下降。结果提示PAS组和AS组治疗可改善老年患者颈AS程度及炎症反应程度，具有稳定斑块作用。结果与他汀类药物治疗可使冠状动脉内斑块消退一致［19］。

从生物学角度来看，AS是一种长期慢性炎症，与血脂紊乱密切相关，其发生发展是一个十分复杂的过程。流行病学调查资料显示，老年人对血脂紊乱的危害没有充分的认识，认为血脂异常仅需要饮食调整，加之治疗费用的因素，使其对血脂代谢紊乱采取听之任之的态度。因此，加深对血脂异常危害的认识，对于控制老年人群血脂水平、延缓心脑血管疾病的发生具有重要意义。PAS治疗，因阿托伐他汀钙、普罗布考均有抗炎、降脂的作用，联合阿司匹林抗炎、抗血小板聚集的作用，通过抗炎、调节血脂、抗氧化的作用叠加，能很好地对抗AS发生发展。本研究结果提示在对抗动脉硬化的发生发展过程中，特别是合并有血脂代谢紊乱时，在保证患者治疗效果、减少不良反应及患者依从性较好的前提下，药物联用优于各种药物单用。

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