硼替佐米中间体的合成及工艺优化

2014-02-14 09:56杨冲生沈报春
云南化工 2014年4期
关键词:佐米二醇丁烷

杨冲生,王 涛,沈报春

(1.昆明医科大学药学院,云南昆明 650500;2.上海交通大学药学院,上海 201100)

硼替佐米中间体的合成及工艺优化

杨冲生1,王 涛2,沈报春1

(1.昆明医科大学药学院,云南昆明 650500;2.上海交通大学药学院,上海 201100)

以异丁基硼酸、(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷二醇、二氯甲烷、ZnCl2为原料,经过酯化反应、金属化反应、亲核取代反应、水解反应等步骤,完成了硼替佐米中间体[(aR,3aS,4S,6S,7aR)-六氢-3a,8,8-三甲基-α-(2-甲基丙基)-4,6-甲桥-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-甲胺2,2,2-三氟乙酸盐]的合成。此方法原料便宜易得、操作简单、产物收率高、后处理方便、适合工业化生产。

硼替佐米;中间体;合成;优化

多发性骨髓瘤[1](Multiple Myeloma,MM)是发生在浆细胞的恶性克隆增殖性疾病,临床上以骨髓中浆细胞恶性克隆增殖,分泌单克隆免疫球蛋白和广的溶骨病变、骨质疏松为特征[2]。2003 年5月,一种新型的靶向治疗药物硼替佐米[3](Bortezomib)在美国被批准用于复发、难治性MM的治疗,商品名为万珂[4]。硼替佐米是人工合成的丙氨酸基硼酸衍生物,原料药制备的关键在于手性中间体制备难度大、工艺复杂、原料药不易纯化,成本很高。因此,世界上大量的研究者将研究工作集中在硼替佐米新的合成工艺的开发和原料药的纯化。硼替佐米的合成路线,如图1所示。其中,原料I、III便宜易得,化合物V能否高收率的合成,对最终结果有着至关重要的影响。

图1 硼替佐米的合成路线Figure 1 Synthesis of Bortezomib

对于化合物V的合成,陈书峰等[5]研究者以二氯甲烷、正丁基锂为原料药,经过金属化反应去质子,得到金属盐二氯甲烷锂,然后与硼酸三甲酯和蒎烷二醇反应,所得物在与异丁基溴化镁发生格式反应,反应中既用到格氏试剂又用到正丁基锂,危险性高,操作繁杂;孙江涛等[6]以3-甲基丁醛和苯乙胺为起始原料,经过取代反应,缩合反应,选择性的硼酸酯加成等步骤,但是反应路线中缩合反应用回流的方法,由于化合物有手性中心,易发生消旋;姚全兴等[7]反应路线中涉及催化氢化,加压反应,增加了反应的难度;Pickersgill、Ammoscato等[8]以异丁基硼酸、蒎烷二醇为起始原料,但合成路线中后处理纯化比较困难、收率不高;吴晶等[9]用3-甲基丁醛和叔丁基亚磺酰胺、双[(-)蒎烷二醇]二硼酯为原料,钛酸酯做缩合剂,成本昂贵、操作复杂、而且容易发生变旋、降低纯度;赵俊等[10]用(1R,2R)-1,2-二环己基-1 -2-二醇与异丁基硼酸为原料,但后处理时强酸容易异构化,且原料也很昂贵。郭茂君[11]采用氯代蒎烷烃酯用邻苯二甲酰亚胺的金属盐亲核取代,发生盖布瑞尔反应(Gabriel合成),反应最后用酸处理,该法产率低且会伴随副产物的生成,而肼解法中分离邻苯二甲酰肼十分麻烦,另外,酯比酰胺更容易水解。本文旨在对化合物3的合成工艺进行优化,使其操作简单、后处理简便、提高合成收率。合成路线如图2。

图2 (1S,2R,3R,5S)-蒎烷二醇-1-三氟乙酸铵-3-甲基丁烷-1-硼酸酯的合成路线Figure 2 Synthesis of(1S,2R,3R,5S)-pinanediol ammonium acetate,3-methyl-1-trifluoromethyl-1-boronate

1 实验部分

1.1 仪器和试剂

Bruker500型核磁共振波谱仪(TMS为内标,DMSO-d6或CDCl3为溶剂);Agilent 1290-microOTOF液质联用分析仪;薄层层析及柱层析所用硅胶均为中国青岛海洋化工集团公司生产;其他试剂如未说明均为国产分析纯或化学纯。

1.2 合成

1.2.1 (1S,3R,5S)-蒎烷二醇-3-甲基丙烷-1-硼酸酯(2)的合成

在1L圆底烧瓶中加入(+)-蒎烷二醇(1)(50 g,0.2 937 mol)和异丁基硼酸(29.9 g,0.293 7mol),加入500 mL无水乙醚溶解,室温搅拌2 h。混合液用无水硫酸钠干燥,过滤,旋干,做减压蒸馏进一步纯化,收集75℃馏分,得到无色油状物63.2 g,收率91.2%。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:4.29(dd,J=9Hz,2H),3.33(S,1H),2.50(dd,J=3.5Hz,1H),2.29(S,1H),2.17(dd,J=6.5Hz,2H),1.97(d,J=5Hz,2H),1.94(S,1H),1.86(S,3H),1.77(S,3H),4.29 (dd,2H),1.24(t,J=3.2,1H),0.9(d,J=5Hz,6H),0.81(S,2H),0.67(m,2H)。

1.2.2 (1S,2R,3R,5S)-蒎烷二醇-1-氯-3-甲基丁烷-1-硼酸酯(3)的合成

二异丙基氨基锂的合成:氩气保护下,在500 mL三口烧瓶中加入二异丙基胺(44.5 g,0.4 405 mol)和干燥的四氢呋喃100 mL,控温在-50℃,滴加2.5 mol/L的正丁基锂的正己烷溶液177 mL,逐步升温至-30℃,备用。

ZnCl2的四氢呋喃溶液的制备:在1 L圆底烧瓶中加入ZnCl2粉末(80 g,0.586 9 mol),四氢呋喃400 mL,回流搅拌1 h,备用。

氯代异丁基硼酸蒎烷酯的合成:氮气保护下,在1 L三口烧瓶中加入异丁基硼酸酯(3)(63.2 g,0.267 6 mol)、CH2Cl2(70 mL)和干燥的四氢呋喃(300 mL),控温-75℃,将合成的二异丙基氨基锂通过插管转移到此溶液中,滴加上述氯化锌的四氢呋喃溶液,约0.5h滴完。反应液控温在-78℃继续搅拌3h,然后逐步升高温度至室温,旋干溶解,残留物用石油醚(500 mL)和10%氯化铵(1 L)分液,水层用石油醚(300 mL)重提,合并有机层,无水硫酸钠干燥,过滤,旋蒸,得到浅黄色油状物68.7 g,收率90.1%.无需要进一步纯化直接做下一步反应。

1.2.3 (1S,2R,3R,5S)-蒎烷二醇-1-六甲基硅基氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯(4)的合成

在1L三口烧瓶中,氮气保护下,加入六甲基二硅胺烷(51 mL,0.241 5 mol),控温-30℃,逐滴加入2.5 mol/L正丁基锂的正己烷溶液(97 mL,0.242 5 mol),搅拌0.5 h。将1.2.2所得物(68.7 g,0.241 5 mol)溶解于四氢呋喃(300 mL)中加入,控温-70℃,约0.5h滴完,让其慢慢升至室温,搅拌过夜。TCL监测反应完全,蒸去溶剂,残留物加入正己烷(500 mL),室温搅拌2h,加硅藻土过滤,滤饼用正己烷洗涤(3×30 mL),滤液浓缩得到棕色的油状物90 g,收率为91%,无需要进一步纯化直接做下一步反应。

1.2.4 (1S,2R,3R,5S)-蒎烷二醇-1-三氟乙酸铵-3-甲基丁烷-1-硼酸酯(5)的合成

1.2.3所得物(90 g,0.219 9 mol)溶解在乙醚(300 mL)中,加入三氟乙酸(33 mL,0.444 3mol),控温-15℃,搅拌过夜,过滤,乙醚(2×30 mL)洗涤,得到白色固体80 g,收率82%。1H NMR (500MHz,CDCl3)δ:7.77(S,3H),4.32-4.34 (m,1H),2.91(S,1H),2.20-2.28(m,1H),2.03(S,3H),1.92(t,J=10Hz,1H),1.85(S,2H),1.76(S,1H),1.57-1.62(dd,J=7.5Hz,2H),1.38(S,3H),1.27(S,3H),1.12-1.13(d,J=6Hz,1H),0.93-1.06(m,6H),0.81(S,3H)。

2 结果与讨论

2.1 目标产物的合成

本工作的合成中,难点在于氯代蒎烷酯的制备。Matteson等[12]人公布了一种通过硼酸酯同系化反应制备α-氯代硼酸酯的方法,报道指出使用蒎烷二醇硼酸酯可以实现对所述同系化反应的手性控制。Shenvi等[13]人描述了一种在路易斯酸催化下,通过重排所述中间体硼酸盐络合物[14]来同系化硼酸酯的改进方法,报道中说到该路易斯酸能够促进所述重排反应并将α-碳原子上的差向异构作用最小化。在合成中作者采用了蒎烷二醇酯来实现对同系化手性的控制,使用ZnCl2做路易斯酸来实现重排反应并并确保α-碳原子上的差向异构作用最小化。二异丙基胺的pKa值为36,LDA是一个很强的有机碱,可以对大部分的醇、酸和含α-氢的羰基化物有拔氢的作用,反应中,作者制备的是LDA的四氢呋喃溶液,为了防止拔氢,控制温度在-70℃左右。

2.2 (1S,2R,3R,5S)-蒎烷二醇-1-氯-3-甲基丁烷-1-硼酸酯合成(1S,2R,3R,5S)-蒎烷二醇-1-氨-3-甲基丁烷-1-硼酸酯的探索

除了文中的方法外,从氯代蒎烷酯转化为氨基蒎烷酯,作者做了进一步的合成路线与方法的研究,具体包括如下:直接取代法(用氨水作为取代基团;盖布瑞尔合成法)、间接转化法(转化为Boc胺,再脱去Boc;转化为叠氮化物,然后叠氮化物还原),尽管如此,但并没有取得理想的收率和效果,有的甚至不反应,如用氨水为取代基,二氧六环为溶剂的反应。

3 结论

以异丁基硼酸、(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷二醇、二氯甲烷、ZnCl2为原料,经过酯化反应、金属化反应、亲核取代反应、水解反应等步骤,完成了硼替佐米中间体(1S,2R,3R,5S)-蒎烷二醇-1-三氟乙酸铵-3-甲基丁烷-1-硼酸酯的合成。初步探索了合成条件,并对目标产物进行了结构表征。此方法原料便宜易得、操作简单、产物收率高、后处理方便、适合工业化生产。

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[2] 侯健,周帆,张永贞,等.硼替佐米治疗复发,难治性多发性骨髓瘤[J].中国新药与临床杂志,2005,24(7):579-581.

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[6] 孙江涛,孔立.一种硼替佐米的合成方法:中国:101812026 B[P].2013-8-28.

[7] 姚全兴,朱小锋,李靖.一种硼替佐米的合成方法.中国:102351890 A[P].2012-2-15.

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The synthesise of Bortezomib Intermediate and Process Optimization

YANG Chong-sheng1,WANG Tao2,SHEN Bao-chun1
(1.Kunming Medical University,College of Pharmacy,Kunming 650500,China;2.Shanghai Jiaotong University,School of Pharmacy,Shanghai 201100,China)

In this paper,the Bortezomib intermediate was synthesized,using isobutyl acid,(1S,2S,3R,5S)-(+)-Pinanediol,methylene chloride,ZnCl2as the starting material,with the esterification reaction,the metal reaction,nucleophilic substitution reaction,hydrolysis reaction steps,the intermediate bortezomib[(aR,3aS,4S,6S,7aR)-hexahydro-3a,8,8-trimethyl-α-(2-methylpropyl)-4,6-methano-1,3,2-benzo-dioxaborolan-2-methanamine 2,2,2-trifluoroacetate]was synthesized.This method is cheap and easy to get raw materials,with simple operation,high product yield,without post-processing through the column,suitable for industrial production.

Bortezomib;intermediates;synthesis;optimization

TQ46

A

1004-275X(2014)04-0013-04

12.3969/j.issn.1004-275X.2014.04.004

收稿:2014-03-17

杨冲生(1989-),男,硕士研究生。

*通信联系人:沈报春,博士生导师,昆明医科大学。

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