头孢曲松钠致上尿路结石五例诊疗分析

张大田，平利军

头孢曲松钠为半合成的第3代头孢菌素，通过抑制细胞壁黏肽合成产生杀菌作用，对革兰阴性菌作用强，对革兰阳性菌有中度抗菌作用。因其具有广泛的抗菌谱和低廉的药价而在临床广泛应用[1]。1990 年，Cochat等[2]首次报道了静脉滴注头孢曲松钠能诱发可逆性泌尿系结石症，称之为伪结石。由于其广泛的临床应用加之使用剂量过大、用药时间过长，头孢曲松所致上尿路结石的发生率可能会逐渐升高[3]，故应引起临床医师的高度重视。本研究对5例头孢曲松钠致尿路结石患者的诊治过程进行分析，以加深临床医师对此病诊治的认识。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2006年3月—2013年11月辽宁医学院附属第一医院收治的头孢曲松钠致尿路结石患者5例，其中男1例，女4例；年龄分别为9、13、25、26、29岁；患者均因上呼吸道感染或尿路感染等静脉滴注头孢曲松钠；临床表现为突发不同程度腰腹痛伴恶心、呕吐；2例有肉眼血尿，3例无尿或少尿、肾功能损失；4例双侧输尿管结石，1例单侧输尿管结石；2例合并肾结石。直径为0.6～1.5 cm。患者近2周内均有明确头孢曲松钠用药史，2～4 g/d，连用 2～7 d。患者既往均无泌尿系结石病史。

图1 双肾CTFigure 1 Renal CT

图2 彩色超声Figure 2 Color doppler ultrasound

图3 术中鱼籽样结石Figure 3 Intraoperative caviar-like stones

1.2 研究方法

1.2.1 诊断方法 通过泌尿系彩色超声检查或CT确定结石存在，结合头孢曲松钠用药史做出初步诊断。

1.2.2 治疗方法 1例通过经尿道输尿管镜下双侧输尿管插管术处理，应用经尿道输尿管镜下双J管置入术,一般选用F5双J管。取膀胱截石位，采用丁卡因胶浆进行表面麻醉。输尿管镜进入膀胱后观察膀胱内可见大量白色细小颗粒状结石样沉淀。在输尿管导管引导下进境，在监视器直视下寻及结石成鱼籽样结石，输尿管导管即可捅碎结石，结石成“落雪状”随尿液排出。拔出输尿管导管,在导丝引导下用推进管缓慢推入双 J 管,根据患者身高决定置入长度，固定推进管,取出导丝。1例单侧输尿管结石，经尿道输尿管镜下用输尿管导管将结石捅碎排出，未留置双 J 管。3例行低能级体外冲击波碎石处理，经精确定位后开机碎石，工作电压6 KV，冲击次数300次以内。

2 结果

2.1 诊断结果 双肾CT示：双侧肾盂略扩张，可见点状密度增高影；双侧输尿管上、中段亦扩张，左侧输尿管管壁局部增厚；右侧输尿管管腔内见类圆形高密度影(约腰4、5椎间隙水平处)，大小约0.56 cm×0.60 cm,CT值约146 HU(见图1)。彩色超声示：左侧输尿管上段结石1.5 cm×0.6 cm，右侧输尿管第三狭窄处结石0.8 cm×0.6 cm(见图2)。

2.2 治疗结果 3例行低能级体外冲击波碎石处理的患者结石很快开始粉碎分散，偶可见远端碎石颗粒迅速下移，随之结石整体下移，并很快排入膀胱随尿液排出体外，排出结石为淡黄、浅白色。通过镜下输尿管插管(见图3)或低能级体外冲击波碎石处理后，5例患者症状缓解甚至消失，尿量增多，肾功能1～5 d内逐渐恢复，1周后复查彩色超声均未见结石残留，清石率为100%。结石成分经结石红外光谱鉴定为头孢曲松钠或头孢曲松钙。

3 讨论

3.1 结石形成机制 头孢曲松钠为半合成的第3代头孢菌素，主要由肾脏排泄，其余部分经胆管系统排泄，故在胆汁与肾脏中水平很高。在体内，因此药为阴离子，与钙离子亲和力较高而易形成不溶性头孢曲松钙沉淀，并很快在胆管、胆囊以及肾收集系统形成结石和/泥沙，尤其是在高剂量或长疗程时更易发生[4-5]。实验研究发现，在尿液生理条件下，治疗剂量的头孢曲松钠在尿中解离后可与游离的钙离子发生置换，结合成为头孢曲松钙，进而形成针尖状晶体。这种晶体相互聚集后体积增大(40～200 mm)，足以堵塞肾小管，造成晶体附着和滞留，而后逐步形成临床结石[6]。头孢曲松钠药品说明书中提及12岁以下儿童和婴儿20～80 mg·kg-1·d-1，12 岁以上儿童和成人给药剂量为 1 ～2 g/d，每日最高剂量不超过 4 g[7]。但药品的不良反应中未提及泌尿系结石的发生。临床研究发现,头孢曲松钠导致泌尿系结石的高危因素包括相关疾病史、高剂量、高钙血症、肾衰竭、全肠外营养等，这些因素都可提高形成难溶钙盐的比率，诱发泌尿系结石的形成。

3.2 头孢曲松钠诱发尿路结石的特点 结石发生快,溶解消失也快，泌尿系结石不良反应最早发生于头孢曲松钠给药后的第2天[8]。Lim等[9]也曾报道连续用药 5 周才发生泌尿系结石。多数报道发现，头孢曲松钠引起的肾结石发生在治疗8～10 d后，剂量为50～100 mg·kg-1·d-1，通常在停用头孢曲松钠治疗后5～12 d头孢曲松钙结晶从尿路消除[2]。结石一般直径较小或呈泥沙样，松脆易碎。是否发生结石决定于药物本身的特性,且与剂量、疗程相关。胆管、尿路结石同时发生多见于小儿患者(成人也有发生)，在常规剂量下即可发生,大剂量、 长时间使用更易形成[9]。

3.3 诊断方法 影像学检查结合用药史可以做出初步诊断。对于肾绞痛特别是合并突发性少尿或无尿的患者，如果有近期明确的头孢曲松钠用药史，则应首先考虑为头孢曲松钠所致上尿路结石的可能。彩色超声和CT检查均可证实尿路结石的存在。本组CT示，双侧肾盂略扩张，可见点状密度增高影；双侧输尿管上、中段亦扩张，左侧输尿管管壁局部增厚；右侧输尿管管腔内见类圆形高密度影(约腰4、5椎间隙水平处)，大小约0.56 cm×0.60 cm,CT值约146 HU(见图1)。低于尿路结石中CT值最低的纯尿酸结石,纯尿酸结石CT 值为(344 ± 152)HU[4]。因其含钙量低及结构松散，且密度不均匀，CT 值多为 60～90 HU[10-11]，CT下肾结石为“牙膏状”影像表现。在X线平片上，这种结石大多不显影或显影浅淡，即为“透X线”结石。影像学检查和用药史即可诊断头孢曲松结石，因而不宜采用泌尿系静脉造影，以免加重肾功能损害。

3.4 治疗方法 头孢曲松钠所致上尿路结石，若未造成尿路梗阻，则可停药后给予对症及排石治疗，假性结石于治疗后 3 ～7 d 消失[12]。出现尿路梗阻时的处理关键是解除梗阻，引流尿液，排出结石。结石松脆易碎，通过镜下输尿管插管或低能级体外冲击波碎石即可解除结石所致梗阻，但目前尚无依据证实哪一种更有优势，因此可根据具体情况而定。通过本组分析，笔者的体会是：(1)根据适应证及禁忌证适当选择治疗方式；(2)双侧输尿管结石所致少尿或无尿患者，应行内镜下双侧输尿管双 J 管置入术，以充分引流尿液，迅速恢复肾功能；(3)单侧输尿管结石发病时间短、肾积水轻者，可先试用体外冲击波碎石。(4)对于小儿首选低能级体外冲击波碎石。冲击波能量较低，组织损伤轻，不易出现并发症，低能级冲击波即可将结石粉碎，有效解除梗阻，肾绞痛症状缓解或消失，肾功能迅速恢复，合并肾及输尿管多发结石者可同时碎石[13]。术后给予抗感染、 解痉、 利尿等治疗促进排石。

综上所述，头孢曲松钠上尿路结石小儿多发，其预防关键在于避免滥用抗生素，特别是大剂量、长时间用药，常规剂量用药时也应密切观察是否有结石发生，影像学检查结合用药史可以帮助诊断。头孢曲松钠致上尿路结石松脆易碎，通过镜下输尿管插管或低能级体外冲击波碎石即可解除结石所致梗阻，排净结石，疗效可靠，值得临床推广应用。

1 陈新谦，金有豫，汤光.新编药物学[M].北京:人民卫生出版社，2007：61.

2 Cochat P,Cochat N,Jouvenet M,et al.Ceftriaxone-associated nephrolithiasis[J].Nephrol Dial Transplant，1990，5(11):974- 976.

3 熊素英.头孢曲松钠在临床应用中常见的不良反应及处理措施[J].实用心脑肺血管病杂志，2012，20(6)：1056.

4 Nakada SY,Hoff DG,Attai S,et al.Determination of stone compo-sition by noncontrast spiral computed tomography in the clinicalsetting[J].Urology,2000,55(6) :816 -819.

5 孙忠实,朱珠.头孢曲松钠与钙剂配伍问题之释疑[J].中国医院用药评价与分析,2007,7(2):85-88.

6 田晖，剧红娟，徐小丽，等.头孢类抗生素致小儿肾结石二例报道[J].中国全科医学，2013，16(11)：3876-3877.

7 姚冲,王大力,杨水新,等.头孢曲松钠致泌尿系结石 39 例文献分析[J].药物流行病学杂志,2013(4):211-214.

8 沈龙,万里,张涛.药源性肾结石[J].疑难病杂志,2007,6(11):700-701.

9 Lim IW,Stride PJ,Horvath RL.A case of cephalothin-associated urolithiasis[J].Clinical Pharmacology:Advances and Applications,2010,3:1-3.

10 张克云,程奎山,汪家骏.药物性(头孢曲松钠)结石的影像表现[J].长江大学学报:自然科学版，2009,6(2):152-153.

11 黄小宁,李晓,左敏静,等.CT 诊断双侧输尿管下段药物性结石致急性上尿路梗阻性无尿一例[J].放射学实践,2010,25(7):756.

12 马红梅,张洪全,王艺红.注射用头孢曲松钠致假性结石的临床观察[J].基层医学论谈，2010,14(1):998-999.

13 胡岩,秘书方,鄣付臣,等.体外冲击波碎石治疗头孢曲松钠所致婴幼儿上尿路结石 30 例[J].中国微创外科杂志,2012,12(11):1020-1022.