烧伤皮肤再生医疗技术治疗糖尿病足部溃疡疗效的系统评价

吴标良，唐乾利，冯 烈，李金桂，王民登

糖尿病足是糖尿病的严重并发症，是糖尿病患者致残、致死的重要原因之一。有资料显示,糖尿病患者下肢截肢率较普通人群高15～40 倍[1]。糖尿病足成因复杂，涉及血管、神经损伤等多种因素，目前尚无特效治疗方法，合理处置溃疡创面是治疗的关键。烧伤皮肤再生医疗技术〔湿润暴露疗法/湿润烧伤膏(MEBT/MEBO)〕是以MEBO为治疗药物、以MEBT为治疗原则的溃疡治疗术，在临床中广泛应用于慢性难愈性创面，包括烧伤、糖尿病足、复发性口腔溃疡、神经性溃疡等的治疗，均取得了较好疗效[2-4]。为全面了解MEBT/MEBO治疗糖尿病足的临床疗效，本研究对MEBT/MEBO治疗糖尿病足的文献进行系统评价。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准 (1)研究类型为随机对照试验(RCT)；(2)研究对象为糖尿病足患者；(3)试验组干预措施为以MEBO为主要创面外用药物、使用MEBT处理创面，对照组采用其他创面处理法。

1.2 文献排除标准 (1)重复检出或发表的文献;(2)个案报道或专家经验报道;(3)对照组亦使用MEBO;(4)治疗中MEBO仅为辅助用药。

1.3 观察结局指标 主要指标：治疗有效的例数。治疗有效的定义为：创面缩小>40%，渗出减少，肉芽组织增生等。次要指标：不良反应发生率及因不良反应而导致退出或失访的例数。

1.4 检索策略 英文数据库以“randomized controlled trial”“MEBT/MEBO”“MEBO”“Diabetic foot”为检索词检索 Medline、EMBase、Cochrane图书馆临床试验资料库，中文数据库以“随机对照试验”“皮肤再生医疗技术”“湿润烧伤膏”“糖尿病足”为检索词检索中国生物医学文献数据库、中国知网、维普数据库和万方数字化期刊群，并手工检索相关领域其他杂志；同时对已检索文献中的参考文献进行二次检索。检索不受语种限制，检索时间为数据库创建时间至2014年4月。

1.5 评价方法

1.5.1 文献的筛选 由2位评价者依次阅读文题、摘要，RCT文献阅读全文，评价文献质量；意见不同时通过讨论或由第三位评价者决定。

1.5.2 文献质量评价 参考Cochrane Reviewer′s Handbook 5.0及参考文献[5]所描述的评估纳入研究偏倚的方法，根据随机分配方法、盲法、隐蔽分组、数据完整性、损耗性偏倚等指标描述情况分为A(是)、B(不清楚)、C(否)3个层次，然后对文献进行评价分级：A级为低度偏倚，各评价条目均为A，所有评价指标均有详细描述；B级为中度偏倚，1个条目或多个条目为B，所有评价指标中至少有1项指标提及但未详细描述；C级为高度偏倚，有1个条目或多个条目为C，所有评价指标中至少1项指标为不充分或未使用。

1.6 统计学方法 采用RevMan5.1 软件进行统计分析，二分类变量采用比值比(OR)及其95%CI表示。纳入文献无统计学异质性(P≥0.1,I2≤50%)采用固定效应模型进行Meta 分析，纳入文献有统计学异质性(P<0.1，I2>50%)采用随机效应模型进行Meta分析，并采用亚组分析检验异质性来源；使用倒漏斗图检验文献的发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果 初步检出文献1 339篇，经阅读文题和摘要后初筛出105篇，阅读全文后再次筛选出62篇，排除其中52篇(5篇对照组亦使用MEBO，8篇数据不全，39篇为重复性研究或没有本系统评价所需指标)后最终纳入 10篇文献进行系统评价。文献筛选流程图见图1。纳入的10篇文献中1篇为中英文对照文献[6]，9篇为中文文献[7-15]。

图1 文献筛选流程图Figure 1 Flow chart of articile screening

2.2 纳入文献的基本特征 纳入的10篇文献共包含668例患者；观察周期最长为24周[6]，最短为2周[8]，1篇文献[10]未报告试验观察期；主要观察足部创面愈合情况，以创面情况较治疗前好转视为治疗有效，具体定义同上。试验组以MEBO为主要外用药物，采用MEBT为主要治疗方法，其中5篇文献[8,10-13]试验组在MEBO基础上加用了其他外用药物。对照组主要采用传统的外用庆大霉素、胰岛素、0.9%氯化钠溶液等常规方法处理创面，1篇文献[7]采用了重组牛碱性生长因子外敷，1篇文献[10]采用了醋酸洗必泰湿敷，1篇文献[11]加用了654-2外敷(见表1)。仅1篇文献[6]报告14例(试验组6例，对照组8例)患者失访，其他10篇文献均未提及失访。

表1 纳入文献的基本特征Table 1 The basic characteristics of included literatures

2.3 纳入文献的质量评估

2.3.1 随机分配方法 10篇文献均提及采用随机分配的方法，但仅有1篇文献[6]提及了具体的分配方法，发生选择性偏倚的可能性低；其余文献均未提及具体分配方法，发生选择性偏倚的可能性为中度。

2.3.2 分配隐藏 仅1篇文献[6]描述了分配隐藏方法，发生选择性偏倚的可能性低；其余文献未描述具体的分配隐藏方法，发生选择性偏倚的可能性为中度。

2.3.3 盲法 1篇文献[6]提及了具体实施盲法，采用单模拟方式，故发生实施偏倚和测量偏倚的可能性低；其余文献未描述盲法实施情况，发生偏倚的可能性为中度。

2.3.4 数据的完整性 1篇文献[10]未提供具体试验观察期，发生偏倚的可能性为高度； 其余文献数据均完整，因数据不全发生偏倚的可能性低。

2.3.5 选择性报告结果 纳入文献均无选择性报告结果，因此发生偏倚的可能性低。

2.3.6 损耗性偏倚评估 纳入文献的失访率/剔除率/ 退出率均低于 10%，发生损耗性偏倚的可能性低。

2.3.7 文献质量评价 除上述外，再次评估纳入文献无其他偏倚的可能性。纳入文献中1篇文献[6]质量为A级，8篇文献[7-9,11-15]为B级，1篇文献为C级[10](见表2)。

表2 纳入文献质量评价Table 2 Quality assessment of included literatures

2.4 疗效评价

2.4.1 MEBT/MEBO治疗糖尿病足部溃疡疗效的Meta分析 异质性检验显示P=0.56，I2=0%，说明纳入文献间无统计学异质性，采用固定效应模型计算合并效应量，结果显示采用MEBT/MEBO为主处理创面的疗效优于对照组〔OR=3.94，95%CI(2.30,6.77)，P<0.000 01,见图2〕。

2.4.2 亚组分析

2.4.2.1 MEBT/MEBO与常规换药方法疗效比较 6篇文献[6,8-9,12,14-15]试验组采用MEBO/MEBT处理创面(或结合常规方法)，对照组采用常规方法(包括使用胰岛素、庆大霉素、0.9%氯化钠溶液等传统方式处理创面)。异质性检验显示P=0.58，I2=0%，说明各文献间无统计学异质性，采用固定效应模型计算合并效应量，结果显示MEBT/MEBO处理创面的疗效优于常规换药法〔OR=4.20，95%CI(2.22,7.94)，P<0.000 1,见图3〕。

2.4.2.2 MEBT/MEBO与重组牛碱性生长因子外敷疗效比较 1篇文献[7]比较了MEBT/MEBO与重组牛碱性生长因子外敷的疗效，图2显示两组有效率间差异无统计学意义(P>0.05)，但原文报告在试验观察周期结束时试验组创面溃疡愈合率明显优于重组牛碱性生长因子外敷(P<0.01)。

图2 MEBT/MEBO治疗糖尿病足部溃疡疗效的森林图Figure 2 Forest plots for MEBT/MEBO for the treatment of diabetic foot ulcer

图3 MEBT/MEBO与常规糖尿病足部创面处理方法比较Figure 3 Comparison of MEBT/MEBO and conventional treatment of diabetic foot wound

2.4.2.3 MEBT/MEBO与0.1%醋酸洗必泰湿敷疗效比较 1篇文献[10]比较了MEBT/MEBO与0.1%醋酸洗必泰湿敷的疗效，图2示MEBT/MEBO处理糖尿病足溃疡效果优于0.1%醋酸洗必泰湿敷〔OR=8.11，95%CI(1.61,40.77)，P<0.05〕。

2.4.2.4 MEBT/MEBO与654-2外敷对比 1篇文献[11]对照组采用胰岛素结合654-2外敷，试验组在此基础上加用MEBT/MEBO，图2显示创面愈合有效率方面 MEBT/MEBO并不优于654-2外敷〔OR=1.00，95%CI(0.09,11.74)，P>0.05〕，但原文报告在试验周期结束时两组有效率间差异无统计学意义(P>0.05)，但试验组创面愈合时间明显缩短(P<0.05)。

2.4.3 发表偏倚 绘制漏斗图未见明显发表偏倚(见图4)。

图4 发表偏倚的漏斗图Figure 4 Funnel plot of publication bias

2.4.4 次要指标观察 纳入文献均未发现治疗不良反应，说明该治疗方式安全性高。

3 讨论

MEBT/MEBO最基本的理论指导是“以液化的方式无损伤地排除坏死组织”“以原位干细胞培植的方式再生修复创面”[16]；是当代中医药外治烧伤创疡的重要方法之一。MEBT/MEBO在临床中主要应用于慢性难愈性创面，已得到学术界的广泛认可[2-4]，并被写入新世纪全国规划教材《中西医结合外科学》[17]。笔者前期研究发现,MEBT/MEBO能参与生长因子调控创面修复的全过程，调控创伤创面肉芽组织中血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)蛋白表达量[18-19]，促使皮肤溃疡创面愈合，因为VEGF是产生血管的重要递质，可刺激内皮细胞增殖、迁移和体内血管形成，bFGF则参与调节血管内皮细胞迁移、增殖和管样结构形成等血管新生的关键过程[18-21]。

本研究对纳入文献予以加权定量合并及亚组分析，涉及MEBT/MEBO与常规方法、重组牛碱性生长因子、0.1%醋酸洗必泰湿敷、654-2等糖尿病足创面处理方法的比较，结果表明以MEBT/MEBO为主治疗糖尿病足部溃疡有效率明显优于其他创面处理方法，同时纳入文献均未发现治疗不良反应，因此可认为采用MEBT/MEBO处理糖尿病足部创面安全且有效。另外已有多项研究表明MEBT/MEBO对各种皮肤难愈性创面治疗的总体费用较为低廉[20-21]。

本系统评价的优势在于纳入的文献数量较多，纳入文献无明显异质性，绘制漏斗图显示无明显发表偏倚，说明结果可靠性较好。但本研究仍具有一定的局限性：纳入文献的质量不齐，除1篇文献[6]外，其余文献均未对分配隐藏、盲法等进行详细描述； 1篇文献[10]未提及试验研究期限，有因数据不完整导致发生偏倚的可能性；样本量均较小。上述研究局限性在一定程度上影响了本研究的证据强度。今后的临床试验应在研究设计上予以更高要求以提高研究质量，将研究偏倚危险度降到最低。

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