评估血液透析患者应用1.75 mmol/L钙离子浓度透析液短期效果的多中心前瞻性研究

张东亮，孙 芳，周亦伦，段晓峰，孙 懿，崔太根，刘文虎

慢性肾脏病矿物质-骨异常(chronic kidney disease-mineral and bone disorders，CKD-MBD)是维持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者的常见并发症，不仅能引起肾性骨病[1-2]，还可以通过转移性钙化增加心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)和全因死亡(all-cause mortality，ACM)[2-5]的发生风险。CKD-MBD治疗的关键是将血钙(calcium，Ca)、血磷(phosphorus，P)、甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)控制在靶目标范围内，但目前国内各血液透析中心对上述指标的控制不甚理想，北京市血液透析质量控制与改进中心2011年的报告显示上述3项指标均达标的比例仅为8.8%[6]。在当前国内尚缺乏更多有效手段的情况下，高钙透析液〔1.75 mmol/L钙离子浓度透析液(DCa 1.75)〕作为有效降低PTH水平的措施[7]再次被提出，但考虑到可能由此带来的PTH过度抑制、高钙血症及转移性钙化等后果，本研究进行了一项多中心、前瞻性、平行对照研究，旨在证明短期DCa 1.75临床应用的有效性及安全性。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究于2011年1月—2012年12月共随访24个月。选取在首都医科大学附属北京友谊医院(中心1)、附属北京朝阳医院(中心2)、附属北京复兴医院(中心3)的3个血液透析中心接受MHD治疗的患者。病例入选标准：(1)MHD时间>3个月；(2)一般状况良好，预期寿命>2年；(3)开始肾脏替代治疗年龄≥18岁。病例排除标准：(1)近3个月内新发骨折；(2)近3个月内因继发性甲状旁腺功能亢进(secondary hyperparathyroidism,SHPT)接受甲状旁腺切除术者；(3)应用钙敏感受体激动剂(如盐酸西那卡塞)、维生素D拟似物(如帕立骨化醇、马沙骨化醇等)或非钙非铝磷结合剂(如碳酸镧、盐酸司维拉姆等)者；(4)近3个月内发生急性心肌梗死、脑卒中等心脑血管疾病者；(5)依从性差不能定期检测者。

1.2 透析方法 所有中心集中供液系统配置透析液，于2011年1—12月使用如下配方：Ca 1.5 mmol/L、钠135.0 mmol/L、镁2.0 mmol/L、钾2.5 mmol/L、碳酸氢根35.0 mmol/L；2012年1—12月中心1患者使用DCa 1.75(高钙组)，其他成分不变，中心2、3患者仍继续使用原透析液不变(普通钙组)。每例患者透析2～3次/周，4～5 h/次，血泵速度250～300 ml/min，尿素清除指数(KT/V)>1.2。

1.3 观察指标

1.3.1 一般情况 记录入选患者的一般情况，包括年龄、性别、原发病、透析时间。

1.3.2 CKD-MBD生化指标检测 随访期间对患者各项CKD-MBD生化指标进行检测，包括：血Ca、血P、全段PTH(intact PTH,iPTH)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)和骨特异性ALP(bone-specific ALP,BAP)。其中血Ca、血P、iPTH、ALP每3个月检测1次，BAP每6个月检测1次，按时收集患者透析前血清并于-80 ℃冰箱冻存，随访末统一进行iPTH、ALP和BAP的检测。iPTH采用化学发光法(试剂盒购自Siemens Healthcare Diagnostics Products Limited,Glyn Rhonwy,Llanberis,United Kingdom)检测，BAP采用酶免检测方法(enzyme immunoassay，EIA，试剂盒购自Osteolinks BAP; Quidel Corpora Serum,San Diego,CA,USA)检测。

其他指标包括：血红蛋白(Hb)、血清清蛋白(Alb)、肌酐(Cr)、总胆固醇每月检测1次。以上指标及血Ca、血P在各中心实验室使用全自动血液分析仪和全自动生化分析仪进行检测。根据公式：校正Ca(mg/dl)=血清Ca(mg/dl)+0.8×〔4.0-清蛋白(g/L)〕，对血Ca进行校正。

所有指标取各时间点均值作为年度值。

1.3.3 转移性钙化评定指标 转移性钙化的评定指标包括：主动脉弓钙化评分(AoACS)、腹主动脉钙化(AAC)及心脏瓣膜钙化(CVC)，任一项指标较基线水平进展均判定为新发转移性钙化。每6个月进行胸部正位X线检查并根据文献[8]进行AoACS、腹部侧位X线检查评估AAC、超声心动图检查评估CVC。由2名影像学专业医师分别评估AoACS和AAC，取平均值；分别由3个中心超声影像专业医师评估CVC。

1.3.4 随访终点事件 对两组患者进行随访，随访时间2011年1月—2012年12月，共随访2年。随访终点事件包括：ACM、非致死性心或脑血管疾病(CCVD)、骨折及新发转移性钙化。由于无法脱离MHD治疗，所以除死亡和转出外，所有患者若发生终点事件将继续随访至研究结束，其随访到的血生化检查结果均纳入统计分析。随访期间同时记录各种不良事件(恶心、呕吐、头痛、不易控制的血压增高、新发心律失常或既往心律失常加重等)。

本研究方案经首都医科大学附属北京友谊医院伦理委员会讨论通过，本研究的实施符合赫尔辛基宣言准则，所有患者签署知情同意书。

2 结果

2.1 一般情况 3个中心共入组483例接受MHD治疗患者，其中高钙组289例、普通钙组194例(中心2 106例，中心3 88例)，分别占2011年1月各中心行MHD患者总数的91.7%(289/315)、87.6%(106/121)、81.5%(88/108)。符合研究方案并完成随访的患者分别为高钙组284例(98.3%)、普通钙组194例(100.0%)，其中高钙组5例患者转至其他中心行MHD治疗。

两组患者的性别、年龄、原发病、平均透析时间比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表1)。

2.2 CKD-MBD生化指标的比较 2012年度，高钙组平均矫正Ca水平较2011年度增加，较同年度普通钙组增加(P<0.05)；高钙组血P和iPTH水平较2011年度下降，较同年度普通钙组下降(P<0.05)；其他各项血生化指标两年度间差异均无统计学意义(P>0.05，见表2)。

2.3 转移性钙化评定指标比较 两组两年度AoACS间差异均无统计学意义(P>0.05，见表2)。

2.4 两组终点事件比较 所有符合方案完成随访的478例患者无终点事件发生。随访时间为3～24个月，平均(21.3±5.6)个月，无死亡终点事件发生，共发生CCVD 42例(8.8%)、骨折8例(1.7%)、新发转移性钙化63例(13.2%)。2011年度高钙组和普通钙组终点事件发生率间差异无统计学意义(P=0.098)；2012年度高钙组终点事件发生率低于普通钙组，差异有统计学意义(P=0.036，见表3)。高钙组5例转出患者在随访期间未发生终点事件。随访期间高钙组未发现可能与DCa 1.75相关的不良事件。

3 讨论

国内多数血液净化中心的净化标准遵循美国肾脏病基金会提出的“肾脏疾病临床实践指南(kidney disease outcomes quality initiative，K/DOQI)”建议[9]，自2003年开始将DCa由1.75 mmol/L降至1.5 mmol/L，但10年来CKD-MBD的各项临床指标并未得到明显改善。本研究中心近10年的临床资料也显示3项主要生化指标全达标的患者比例<9%。由于国内可用于治疗CKD-MBD的药物显著落后于国际，而且K/DOQI[9]或改善全球肾脏病预后(KDIGO)指南[10]建议的循证医学证据级别较低，所以本研究设计了多中心、前瞻性、平行对照研究，探讨DCa 1.75对MHD患者CKD-MBD生化指标控制的影响及其短期并发症的发生情况。

本研究结果显示，高钙组患者改变DCa后血P、iPTH水平较上一年度明显下降，同时也较同期对照组明显下降。已有研究表明，高血P和iPTH水平是MHD患者死亡的独立危险因素[5,11-12]，故有效控制血P和iPTH水平具较好的临床效益。同时，对于目前国内未能普遍应用钙敏感受体激动剂、维生素D拟似物或非钙非铝磷结合剂等新型药物的状况而言，DCa 1.75是一种有效控制血P和iPTH水平的措施。

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general information between the two groups

注：*为t值

表2 两组患者临床检测指标比较Table 2 Comparison of clinical indexes between the two groups

注：*为2012年度两组比较的t检验结果；KT/V=尿素清除指数，iPTH=全段甲状旁腺激素，AoACS=主动脉弓钙化评分

表3 两组患者终点事件比较Table 3 Comparison of end-point events between the two groups

注：*高钙组有5例转出患者；ACM=全因死亡，CCVD=非致死性心或脑血管疾病

限制DCa 1.75临床应用的核心问题是Ca负荷过重及由此产生的转移性钙化，如冠状动脉钙化[13-14]、外周动脉钙化[15]、CVC[16]、动脉僵硬度增加[17-18]、死亡风险增高[4,19]等后果。虽然先前的研究证实单次透析使用DCa 1.50和DCa 1.75可以产生水平相当的正Ca平衡[20]，但本研究结果显示使用DCa 1.75透析12个月确实会使血Ca水平显著升高。理论上，高Ca负荷必然会造成MHD患者血管钙化风险增加并进一步增加死亡风险，但也有研究认为血清Ca、血P和iPTH水平都不是转移性钙化[21-23]或ACM[5]的独立危险因素，使用DCa 1.75透析与MHD患者死亡率无关[24]。近期对在中心1行MHD 10年(2003—2012年)以上患者进行的回顾性研究显示，众多临床参数中只有透析时间是转移性钙化的独立危险因素[25]。本研究高钙组两年度间AoACS间无明显差异，且与DCa 1.5相比，使用DCa 1.75透析12个月并不增加MHD患者心血管钙化及ACM率。

本研究存在非随机分组、观察时间短、生化检查存在中心间差异、没有分析饮食及药物情况等缺陷，但结合多中心、前瞻性、平行对照、大样本的试验设计、采取年度平均值方法平衡重复测量参数的时间变异、集中检测iPTH和BAP、集中评估影像资料等措施，本研究的结果可以给临床提供一定的参考，也为进一步探讨在长期使用DCa 1.75必然造成Ca负荷增加的情况下，如何权衡控制血P和iPTH的获益与潜在转移性钙化风险增加的弊端提供研究基础。

来自本文更多的信息：

本研究是北京市科技计划项目(D09050704310903)、首都临床特色应用研究项目(Z121107001012138)、首都卫生发展科研专项(首发2011-2002-02)及北京市自然科学基金项目(7132091)——慢性肾脏病矿物质及骨代谢异常(CKD-MBD)系列研究工作的一部分；课题组采用多中心、前瞻性研究，观察不同钙离子浓度透析液对维持性血液透析患者CKD-MBD防治的影响，选取北京地区规模大、管理规范、透析质量稳定的血液透析中心，尽可能纳入大样本透析人群进行队列研究，以提高临床数据的可参考性，为今后的研究奠定基础。

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