不同剂量非布司他对痛风伴高尿酸血症的效果及对内皮素-1水平的影响

陶小军，金 星，陶 沙，蒋兰兰，吴锦丹，马建华

近年研究显示高尿酸血症能促进动脉粥样硬化的发生、发展，是冠心病的危险因素之一。高尿酸血症可通过超氧化物和血管内皮素-1(ET-1)途径引起心室的不可逆重构。内皮素是血管内皮细胞和心肌细胞等合成和分泌的一种含有21个氨基酸的活性多肽，其与血管内皮功能密切相关，可作为健康人群全因死亡的预测因子[1]。已有研究表明对血尿酸水平增高的心力衰竭患者应用别嘌呤醇阻断氧化应激可以改善其血管内皮功能[2]。非布司他作为一种新型降尿酸药物，其降尿酸的疗效肯定，但其对高尿酸血症患者内皮功能影响的报道较少，本研究旨在通过对比不同剂量非布司他与别嘌呤醇对痛风伴高尿酸血症患者血尿酸和ET-1水平的影响，探讨非布司他对血管内皮细胞功能的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2010年6—10月在我院门诊就诊的痛风发作间歇期患者60例。入选标准：(1)签署知情同意书并能遵守研究方案要求；(2)年龄18～70岁；(3)既往有痛风发作史，符合美国风湿病学院(ACR)急性痛风关节炎的诊断标准；(4)血尿酸≥480 μmol/L。

1.2 研究方法 详细记录入选患者的病史、用药情况及伴发疾病，使用SPSS 17.0软件将60例患者按1∶1∶1的比例随机分配至A1、A2及A3组。A1组服用40 mg非布司他片(南京海辰药业有限公司生产，40 mg/片)，1次/d，1片/次。A2组服用80 mg非布司他片(南京海辰药业有限公司生产，80 mg/片)，1次/d，1片/d。A3组服用300 mg别嘌呤醇片(上海信谊万象药业股份有限公司生产，100 mg/片)，3次/d，1片/次。3组均治疗24周。

1.3 观察指标 治疗前和治疗后24周分别按统一标准测定身高、体质量、血压，计算体质指数(BMI)。治疗前及治疗12、24周后采用生化试验方法检测肝功能、肾功能、血脂、血糖,采用血细胞自动分析仪检测血常规，采用尿分析仪干化学法检测尿常规,采用美国柯达750型干式全自动生化分析仪测定尿酸；抽取清晨空腹静脉血3 ml，离心后取血清，置于-80 ℃保存，采用酶联免疫吸附(ELISA)试剂盒检测血清ET-1。

2 结果

2.1 一般资料比较 60例受试者的年龄18～70岁，平均(54.7±10.1)岁，BMI为(25.2±2.6)kg/m2，男59例、女1例。合并高血压31例，糖尿病7例，高脂血症5例，前列腺增生4例，冠心病2例。3组患者一般资料间差异无统计学意义(P>0.05，见表1)。

2.2 血尿酸和ET-1水平变化 3组患者治疗12、24周后血尿酸和ET-1水平均较治疗前下降 (P<0.05)。治疗12、24周后，3组血尿酸和ET-1水平间差异均无统计学意义(P>0.05，见表2)。

Table2 Comparison of uric acid and ET-1 level among three groups before and after the treatment

组别例数治疗前血尿酸(μmol/L) ET-1(ng/L) 治疗12周后血尿酸(μmol/L) ET-1(ng/L) 治疗24周后血尿酸(μmol/L) ET-1(ng/L) A1组20635±9649±15430±151*36±10*432±155*32±10*A2组20587±8648±10346±162*32±6*394±185*26±6*A3组20654±9047±10348±105*34±8*394±129*30±9*F值2.8900.1212.291.2000.2861.655P值0.0640.8860.1100.3090.7530.203

注：与治疗前比较，*P<0.05;ET-1=内皮素-1

2.3 直线相关分析 直线相关分析显示，SBP、DBP、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)与ET-1无线性相关性(r=-0.074、0.016、-0.073、0.062，P=0.397、0.858、0.401、0.477)，尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)与ET-1呈负相关(r=-0.205、-0.190，P=0.017、0.028)，血尿酸与ET-1呈正相关(r=0.461，P=0.000)。

3 讨论

目前许多学者认为血管内皮细胞结构和功能损伤是动脉粥样硬化发生的始动因素。高尿酸血症是血管内皮细胞损伤的众多因素之一，其导致内皮细胞释放和代谢功能遭到破坏，从而继发各种细胞因子、生长因子、黏附蛋白等活性物质的高表达，从而共同参与动脉粥样硬化的形成[3]。尿酸水平升高已被认为是心血管疾病的独立危险因素[4]。ET-1是血管内皮细胞和心肌细胞等合成及分泌的一种含有21个氨基酸的活性多肽，是内皮源性收缩因子，对于心血管系统，特别是血管内皮细胞、平滑肌细胞和心肌细胞正常功能的调节起着重要作用。别嘌呤醇作为降尿酸的经典药物，其对机体内皮细胞功能改善的作用已有相关报道[5]；非布司他是一种新型降尿酸药物，由于其较别嘌呤醇有更好的降尿酸效果而受到关注[6]，但对机体血管内皮细胞功能的影响目前报道较少。本研究通过比较不同剂量的非布司他与别嘌呤醇对痛风伴高尿酸血症患者治疗前后尿酸和ET-1水平的变化，探讨二者对机体血管内皮细胞功能的影响。

表1 3组患者一般资料比较

注：*表示采用确切概率法；BMI=体质指数，SBP=收缩压，DBP=舒张压

本研究结果显示，经过24周的非布司他(40 mg/d和80 mg/d)治疗，患者血尿酸水平明显降低。尿酸可通过促进血小板黏附聚集、低密度脂蛋白胆固醇的氧化、脂质的过氧化、机体氧自由基的形成而参与炎性反应，加强氧化应激作用和尿酸盐结晶，诱发炎性反应刺激粥样斑块的发生、发展而对动脉粥样硬化的形成和心血管疾病临床过程发挥效应，是心血管事件的预测因子[7]。因此降低尿酸治疗有可能减轻动脉粥样硬化的进展，从而降低心血管事件的发生，但其机制是否与改善血管内皮细胞功能有关有待进一步研究。

ET-1主要是由血管内皮细胞产生，在受损血管中高表达，并且可以引起血管损伤[8]。在生理情况下，血中ET-1水平较低，主要通过旁分泌和/或胞内分泌的方式与内皮素受体结合而起到调节血管张力和器官血流量的作用[8]；而病理情况下如高尿酸血症时，可导致局部氧化应激形成，导致ET-1水平升高，而使血管扩张剂一氧化氮(NO)的生物利用度降低。这种ET-1与NO水平的平衡失调导致了局部血管受损。随着病情的进展，长期缺乏NO的保护以及ET系统的激活使得血管结构改变，促进了血管壁血栓和斑块发展。ET-1不仅能收缩血管，还能刺激血管平滑肌细胞的增生,导致血管内皮纤维化及炎症进展[9]。尿酸也可通过超氧化物和ET-1途径引起心室的不可逆重构，二者相互影响。本研究结果显示，治疗前3组患者的ET-1水平均较高，随着降尿酸的治疗，ET-1水平逐渐下降，且相关性分析表明血尿酸与ET-1水平呈正相关。但治疗24周后3组血尿酸和ET-1水平间无明显差异，说明非布司他与别嘌呤醇在降低尿酸的同时还能改善血管内皮细胞功能，本研究24周的临床观察还没有显示出非布司他对内皮细胞功能改善方面的优势。

本研究通过对比不同剂量非布司他与别嘌呤醇对痛风伴高尿酸血症患者治疗前后ET-1水平的影响，探讨非布司他对高尿酸血症患者血管内皮细胞功能的影响，治疗过程中非布司他40 mg/d、非布司他80 mg/d与别嘌呤醇300 mg/d均有降低ET-1水平的作用，但不同剂量非布司他与别嘌呤醇对降低ET-1的作用无明显差异，有待通过增加样本量或延长观察时间来了解较大剂量的非布司他是否较别嘌呤醇能更好地改善血管内皮细胞功能。

1 Yokoi K,Adachi H,Hirai Y,et al.Plasma endothelin-1 level is a predictor of 10-year mortality in a general population:the Tanushimaru study[J].Circ J,2012,76(12):2779-2784.

2 Cappola TP,Kass DA,Nelson GS,et al.Allopurinol improves myocardial efficiency in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy[J].Circulation,2001,104(20):2407-2411.

3 王春喜，王嘉桔，贾润英，等.内皮素和一氧化氮与老年动脉硬化闭塞症相互关系的探讨[J].中国全科医学，2000,3(3)：186-187，189.

4 Sui X,Church TS,Meriwether RA,et al.Uric acid and the development of metabolic syndrome in women and men[J].Metabolism,2008,57(6):845-852.

5 George J,Carr E,Davies J,et al.High-dose allopurinol improves endothelial function by profoundly reducing vascular oxidative stress and not by lowering uric acid[J].Circulation,2006,114(23)：2508-2516.

6 Schumacher HR,Becker MA,Wortmann RL,et al.Effects of febuostat versus allopurinol and placebo in reducing serum urate in subjects with hyperuricemia and gout:a 28-week,phase Ⅲ,randomized,double-blind,parallel-group trial[J].Arthritis Rheum,2008,59(11):1540-1548.

7 Van Beneden R,Gurne O,Selvais PL,et al.Superiority of big endothelin-1 and endothelin-1 over natriuretic peptides in predicting survival in severe congestive heart failure:a 7-year follow-up study[J].Card Fail,2004,10(6):490-495.

8 郭志新，任桂卿，许笑梅.血管紧张素转换酶和内皮素与糖尿病微血管病变的关系[J].中国全科医学，2001,4(6)：443-444.

9 Rudijanto A.The role of vascular smooth muscle cells on the pathogenesis of atherosclerosis[J].Acta Med Indones，2007,39(2):86-93.