首次孕酮水平对不良妊娠结局的预测价值研究

黄雅琴,郑伟平,阮雅文

自然流产占妊娠总数的15%左右，流产原因与遗传、环境、母体因素、内分泌等有关[1-3]。目前已知大多数自然流产发生在妊娠的极早期或孕5～7周，此时B超还未能判断胚胎的存活，需要患者多次复诊多次检查。本研究回顾性分析早孕妇女首次血清β人绒毛膜促性腺激素(β-HCG)、孕酮、雌二醇水平与妊娠结局的关系，探索预测不良妊娠结局的孕酮水平临界点，为临床早期干预提供循证医学的依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2012年7月—2013年7月浙江省绍兴市人民医院 浙江大学绍兴医院妇科门诊收治的年龄18～45岁早孕妇女为研究对象，为了减少孕龄对妊娠激素水平的影响，选定月经周期在25～32 d，首诊时停经时间在4～7周的宫内妊娠妇女，其中先兆流产88例、难免流产93例，随机选取同时期正常早孕妇女88例为对照组。在检测血清激素水平前均未使用孕酮类保胎药物或杀胚胎药物，本研究经医院伦理委员会批准及受试者知情同意。

先兆流产组纳入标准：停经后β-HCG阳性，出现下腹隐痛和/或少量阴道出血，妇科窥器检查排除阴道及宫颈因素的出血，排除合并宫颈功能不全、子宫畸形或辅助生育技术妊娠者，随访观察B超探及胎心搏动。难免流产组纳入标准：停经后β-HCG阳性，动态检测血β-HCG水平呈下降趋势或者B超发现宫内孕囊发育停滞或萎缩。对照组纳入标准：停经后β-HCG阳性的健康早孕妇女，无下腹隐痛或阴道出血，随访观察B超探及胎心搏动。

1.2 方法 受试者首诊时即抽取静脉血3 ml，采用化学发光技术检测血清β-HCG、孕酮、雌二醇水平。β-HCG最大检测值为225 000 U/L，大于此值者按225 000 U/L计，雌二醇最大检测值为3 670 pmol/L，大于此值者按3 670 pmol/L计。根据血β-HCG水平或停经时间确定B超检查时间，一般在β-HCG>5 000 U/L或停经49 d左右行B超检查明确宫内妊娠或确定胎儿存活情况，必要时1周后复查B超。

2 结果

2.1 一般资料比较 3组妇女年龄、月经周期、停经时间比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表1)。

表1 3组妇女一般临床资料比较Table 1 Comparison of general clinical data among three groups

2.2 血清β-HCG、孕酮、雌二醇水平比较 3组妇女血清β-HCG、孕酮、雌二醇水平比较,差异均有统计学意义(P<0.01)；其中难免流产组血清β-HCG、孕酮、雌二醇水平较对照组和先兆流产组均减低，差异有统计学意义(P<0.01)；对照组与先兆流产组比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表2)。

表2 3组妇女血清β-HCG、孕酮、雌二醇水平比较Table 2 Comparison of serumβ-HCG,P,E2 levels in three groups

注：β-HCG=β人绒毛膜促性腺激素；与对照组比较，*P<0.01；与先兆流产组比较，△P<0.01

2.3 预测不良妊娠结局的血清激素水平临界值 以血清β-HCG、孕酮、雌二醇水平为检验变量，妊娠结局为状态变量绘制ROC曲线，ROC曲线下面积分别为0.668、0.940、0.786，95%CI分别为(0.548，0.788)、(0.886，0.995)、(0.681，0.892)(P值分别为0.011、0.000和0.000，见图1)。血清孕酮预测能力高于β-HCG及雌二醇，当孕酮取值44.8 nmol/L时，预测难免流产的敏感度为90.5%，特异度为86.1%，约登指数为0.766。

注：β-HCG=β人绒毛膜促性腺激素

图1 血清β-HCG、孕酮、雌二醇预测不良妊娠结局的ROC曲线分析

Figure1 ROC curves of serumβ-HCG,P,E2level in predicting the adverse outcome in early pregnancy

3 讨论

3.1 血清激素水平与妊娠结局 β-HCG为妊娠的特异性标志物，受精后第7天就能在孕妇血清和尿中检测出，其具有促黄体功能，使月经黄体增大成为妊娠黄体，并促进雌激素及孕酮的产生[4]。胚胎源性HCG与胚胎发育、着床潜能相关[5]，正常发育的绒毛分泌大量的HCG,在妊娠5～10周分泌量呈直线上升[6]。本研究结果显示，难免流产组血清β-HCG水平较对照组和先兆流产组均减低,因此，动态观察β-HCG增幅对预测妊娠结局有重大意义。

HCG水平高说明滋养细胞活力强，而孕酮水平高体现良好的黄体功能。妊娠早期孕酮主要由卵巢妊娠黄体产生，高浓度的孕酮对增大的子宫起着明显的镇静作用，对维持妊娠至关重要[7]。孕酮的作用与雌激素密切相关，妊娠初期雌二醇水平可以反映优势卵泡的质量和卵巢黄体的功能，同时雌激素对维持黄体期限有很大作用[8]。正常妊娠在孕4～8周血清雌二醇水平随着孕周的增加而增加，呈正相关[9-10]。有学者检测早期胚胎发育停止妇女的血清雌二醇及孕酮水平，并用免疫组织化学方法检测其蜕膜组织中的雌、孕激素受体，结果发现均较正常早期妊娠减低[11]。本研究结果显示，孕酮和雌二醇水平在对照组与先兆流产组之间无差异,但难免流产组明显低于对照组及先兆流产组，需动态观察血清孕酮和雌二醇水平来鉴别异常妊娠。

3.2 预测不良妊娠结局的血清孕酮水平临界值 HCG在血循环中的t1/2约37 h，孕酮的t1/2小于10 min。孕酮水平在孕早期相对稳定，呈非孕龄依赖。研究发现约20%的先兆流产为内分泌原因所致(包括黄体功能不足及甲状腺功能低下)，当孕酮水平降低时，会发生先兆流产或难免流产。本研究亦证明这一点，难免流产妇女的孕酮水平低于正常早孕及先兆流产妇女。国外学者以孕4～7周血清孕酮<12.0 ng/L(1 nmol/L=3.18 ng/L)作为流产的危险因素[12]，杜欣莹等[13]建议以血清β-HCG、孕酮联合积分预测非正常妊娠。本研究应用ROC曲线分析，以孕酮水平低于44.8 nmol/L判断难免流产，敏感度为90.5%，特异度为86.1%。

孕酮还作为一种免疫调节因子，诱导母体对胎儿的免疫耐受[14]，低水平的孕酮提示可能会出现不良妊娠结局(包括异位妊娠和流产)。但孕酮水平个体差异性很大，在本研究中对照组血清孕酮最低水平为20.7 nmol/L，先兆流产组中有首次血清孕酮水平为24.5 nmol/L，经过治疗后孕酮上升，最终保胎成功的病例。对于首次孕酮水平偏低的患者，应加强随诊，动态观察血β-HCG、雌二醇的增幅，尽早对妊娠结局做出预测，以减少患者的复诊次数，节约医疗资源。

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