异基因造血干细胞移植后伊马替尼维持治疗对Ph+ALL疗效的Meta分析*

周立昕,宫 蔷,陈洁平

(第三军医大学西南医院血液病中心,重庆 400038)

费城染色体(Ph+染色体)以9号染色体与22号染色体长臂的相互异位[t(9;22)(q34;q11)]为特征，可形成BCR/ABL融合基因，多见于成人急性淋巴细胞白血病(ALL)患者，为成人ALL中最常见的细胞遗传学异常，其比例随年龄而增加，在大于50岁的患者中其发生率可高达50%以上[1-3]。Ph+ALL采用常规化学治疗的疗效差、缓解率低、复发率高，中位生存时间仅为6～12个月[4-5]。

异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)被认为是惟一有望治愈Ph+ALL的手段，但长期疗效并不让人满意，移植后长期生存率仅为21%～57%[6]。导致治疗失败的主要原因为复发，即使在CR1期时行移植仍有近30%的患者复发[7-9]。如何提高Ph+ALL治疗效果是临床治疗的一大难题。伊马替尼(imatinb,IM)为高效的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，能有效抑制Ph+染色体编码的BCR/ABL融合基因，为治疗Ph+慢性髓系白血病(CML)的一线药物[10-11]，近年来开始广泛用于Ph+ALL的治疗。多项研究表明联合IM的治疗方案明显提高了Ph+ALL的完全缓解率(90%～100%)，同时可降低复发率并改善无病生存率，使更多患者有机会接受造血干细胞移植，很大程度上改善了Ph+ALL的预后，但复发的可能性仍较高[12-16]。近年来，IM联合Allo-HSCT治疗Ph+ALL的研究备受关注，有研究表明Allo-HSCT后IM维持治疗可预防复发并促进长期生存[17-18]，但其作用及有效性仍存在争议。

本研究收集比较Allo-HSCT后含与不含IM的治疗方案或IM不同治疗起点对移植后Ph+ALL疗效影响的研究，进行系统评价，评估IM在治疗移植后Ph+ALL中的作用及疗效，旨在为临床Ph+ALL治疗提供线索及依据。

1 资料与方法

1．1一般资料

1.1.1研究对象 (1)经骨髓细胞形态学、荧光原位杂交法、融合基因检测等确诊为Ph+ALL的患者；(2)无年龄、性别、种族及临床分期限制；(3)排除患有2种及以上恶性肿瘤者。

1．1．2研究类型 纳入比较研究为随机对照研究(RCT)及观察性研究，排除历史对照及自身对照研究，不限发表时间。

1.1.3干预措施 纳入比较移植后用与不用IM或IM不同治疗起点对Ph+ALL疗效影响的比较研究。

1.1.4结局指标 (1)总生存率；(2)无病生存率；(3)非复发死亡率；(4)白细胞植入时间；(5)血小板植入时间；(6)复发率。

1.2方法

1.2.1检索策略 计算机检索Cochrane Library及临床试验注册中心(metaregister of controlled trials)、PubMed、EMbase、中国知网、中国生物医学文献数据库、中国万方和中国维普等数据库，并辅以手工检索和文献追溯，获取移植后含与不含IM的治疗方案或IM不同治疗起点对Ph+ALL疗效影响的比较研究。检索时限均从建库至2014年4月3日。检索采用主题词和自由词相结合的方式。英文检索词为acute lymphoblastic leukemia、imatinib、transplantation等；中文检索词为急性淋巴细胞白血病、伊马替尼、移植等。检索策略无语种限制。

1.2.2文献筛选 将检索结果导入文献管理软件EndNote X7中，由2位评价员独立按纳入与排除标准筛选文献并相互核对。首先通过阅读文献标题和摘要剔除不相关和重复的研究，获取可能相关的研究全文，如符合纳入标准则纳入；通过讨论或咨询第3方解决分歧。

1.2.3资料提取 制定本课题数据提取表，由2名作者独立提取资料，并相互核查，有分歧时通过讨论或咨询第3方解决，提取的资料包括：(1)研究的基本信息：题目、发表杂志、作者等；(2)研究方法：研究设计、偏倚来源等；(2)观察对象纳入标准、干预措施、受试者特征；(3)结果测量指标等。

1.2.4纳入研究的方法学质量评价 RCT采用Cochrane的偏倚风险评估工具评价纳入研究的方法学质量。非RCT文章采用纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)评价纳入研究质量，量表包括3个部分，共8个条目，满分为9分。

1.3统计学处理 采用Cochrane协作网RevMan5.2软件进行Meta分析。首先采用χ2检验分析纳入研究的异质性，当P≥0.10，I2≤50% 时，采用固定效应模型进行Meta分析；反之，则采用随机效应模型。时间事件数据的提取参照Tierney 等[19]的方法，疗效效应量选择风险比(HR)。对于计量资料，疗效效应量选用均数差(MD)。以P<0.05为差异有统计学意义。通过森林图列出异质性检验及统计分析结果。使用漏斗图分析可能的发表偏移。

2 结 果

2.1文献检索结果 初检共获得1 302 篇文献，去重后共760篇，通过阅读题目和摘要排除724，筛选出36篇文献获取全文后进行进一步评估，最终纳入7篇文献[20-26]。

2.2纳入研究的基本特征及方法学质量评价 纳入研究的7篇文献共包括366例受试对象，所有纳入病例均为经骨髓细胞形态学、荧光原位杂交法、融合基因检测等确诊为Ph+ALL的患者。其中6项回顾性研究目的为Allo-HSCT后Ph+ALL是否使用IM的疗效比较，另1项RCT研究为移植后不同IM治疗起点的比较。各纳入研究的基本特征及方法学评价见表1。

表1 纳入非RCT研究的基本特征

+:使用IM；-：未使用IM。

2.3统计分析结果

2.3.1总生存率 共4个研究[20-21,23-24]报告了移植后是否使用IM的总生存率的数据。异质性检验结果P=0.84，I2=0，采用固定效应模型。Meta 分析结果显示移植后IM(+)组与IM(-)组间总生存率比较的效应统计量HR及其95%CI为0.22(0.17～0.27)，差异有统计学意义(P<0.01)，见图1。

图1 移植后IM(+)组与IM(-)组总生存率比较的Meta分析

2.3.2无病生存率 共4个研究[21,23-25]报道了移植后是否使用IM的无病生存率的数据。异质性检验结果P=0.170，I2=41%，采用固定效应模型。Meta分析结果显示移植后IM(+)组与IM(-)组间无病生存率比较的效应统计量HR及其95%CI为0.84(0.80～0.89)，差异有统计学意义(P<0.01)，见图2。

图2 移植后IM(+)组与IM(-)组无病生存率比较的Meta 分析

2.3.3非复发死亡率 2篇研究[20,22]报道了移植后是否使用IM的非复发死亡率的数据。异质性检验结果P=0.480，I2=0，采用固定效应模型。Meta分析结果显示移植后IM(+)组与IM(-)组间非复发死亡率比较的效应统计量HR及其95%CI为0.41(0.20～0.82)，差异有统计学意义(P<0.05)，见图3。

图3 移植后IM(+)组与IM(-)组非复发死亡率比较的Meta分析

图4 移植后IM(+)组与IM(-)组白细胞植入时间比较的Meta分析

2.3.4白细胞植入时间 共2篇研究[23,25]报道了移植后是否使用IM的白细胞植入时间的数据。异质性检验结果P=0.005，I2=87%，采用随机效应模型进行合并。Meta分析结果显示移植后IM(+)组与IM(-)组之间白细胞植入时间比较的效应统计量MD及其95%CI为-0.92(-4.35～2.50)，差异无统计学意义(P>0.05)，见图4。

2.3.5血小板植入时间 共2篇研究[23,25]报道了移植后是否使用IM的血小板植入时间的数据。异质性检验结果P=0.920，I2=0，采用固定效应模型。Meta分析结果显示移植后IM(+)组与IM(-)组之间血小板植入时间比较的效应统计量MD及其95%CI为0.78(-1.59～3.16)，差异无统计学意义(P>0.05)，见图5。

图5 移植后IM(+)组与IM(-)组血小板植入时间比较的Meta分析

2.3.6复发率 仅Ram等[22]研究报告了复发率的数据，分析表明移植后IM(+)组与IM(-)组之间复发率比较的效应统计量HR及其95%CI为0.4(0.1～1.5),差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3.7移植后IM不同治疗起点对疗效的影响 Pfeifer等[26]的研究将55名移植后Ph+ALL患者随机分组，IM治疗起点分别为“预防性应用”及“检测到微小残留病变(MRD)之后应用”。观察这两种不同方法治疗移植后Ph+ALL患者的疗效差异。结果提示，预防性应用IM与检测到MRD后应用IM相比，可以显著降低移植后的分子学复发率，并延长BCR/ABL检测持续阴性的时间。但两组在缓解持续时间、无病生存期、总生存率及无事件生存率等方面无明显差异。两组均可降低血液学复发率，获得持久的缓解，长期预后良好。该试验同时提示，移植后早期(100 d内)检测到MRD，与预后不良有关。

2.4发表偏倚评价 由于纳入的研究数量限制，未采用漏斗图分析来评估发表偏倚。

3 讨 论

Ph+染色体最早发现于CML中,见于约98%的CML患者。此后，在ALL中同样发现Ph+染色体存在。Ph+ALL存在染色体(9；22)异位并可形成BCR/ABL融合基因，提示临床预后不良[4-5]，其临床治疗有别于其他类型的ALL。目前认为在CR1期行Allo-HSCT是有望治愈Ph+ALL的主要方法。Allo-HSCT相对单纯化学治疗的优势已被多项研究证实[27-28]，但长期疗效仍有限，研究显示即使在CR1期行Allo-HSCT仍有近30%的患者复发[7]。IM能有效抑制Ph+染色体编码的BCR/ABL融合基因，选择性抑制Ph+ALL的增殖与抗凋亡作用，其与多种化学治疗方案联合用于治疗Ph+ALL被证实可获得显著疗效，降低诱导化学治疗期的病死率及并发症，并获得了超过90%的完全缓解率[12,16,29]。

Allo-HSCT联合IM治疗Ph+ALL为近年研究热点。移植后IM维持治疗被认为可预防复发并促进长期生存[17-18]。文献[30]报道联合应用IM和Allo-HSCT，其3年总生存率为60%～72%，较不联合应用IM明显升高。Mizuta等[31]的研究表明联合IM与Allo-HSCT，相比于历史对照病例，提高了3年总生存率及无病生存率，降低了复发率，差异有统计学意义(P<0.05)，但对非复发死亡率影响不大(P>0.05)。Nakasone等[32]认为移植后IM可降低慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的发生及严重程度。但Kebriaei等[33]的研究却持不同观点，其研究结果显示在移植前、后使用IM对总生存率、无病生存率、非复发死亡率及维持MRD等方面均无明显影响，提示IM未能显著改善移植前后Ph+ALL患者生存。但不同研究间的患者年龄、诱导时间、移植时疾病状态、干细胞来源及预处理方案等的差异均有可能会影响到IM的作用效果。到目前为止，Allo-HSCT后IM维持治疗对Ph+ALL作用及疗效仍存在争议[17-18]。

关于移植后IM最佳治疗起点尚无定论。现有研究主张根据移植后BCR/ABL转录本水平决定IM维持治疗开始的时机[18,34-35]。

针对IM对移植后Ph+ALL疗效影响的临床争议，本研究共纳入6项回顾性比较研究及1项RCT研究，包括366例移植后Ph+ALL患者，以移植后是否使用IM或IM的不同治疗起点作为切入点进行比较研究，对总生存率、无病生存率、非复发死亡率、白细胞植入时间、血小板植入时间、复发率等测量指标进行系统评价和Meta分析。研究结果显示，移植后Ph+ALL使用IM维持治疗，可提高移植后Ph+ALL患者总体生存率，改善其无病生存率，降低移植后非复发死亡率，上述差异均有统计学意义(P<0.05)，但IM维持治疗对白细胞及血小板植入时间及移植后复发率无明显影响。对于移植后IM治疗起点方面，预防性应用IM与检测到MRD后应用相比，可降低移植后的分子学复发率，并延长BCR/ABL检测持续阴性的时间。但对于缓解持续时间、无病生存期、总生存率及无事件生存率等方面均无明显影响。而移植后早期检测到BCR/ABL阳性，往往预后较差。

由于受纳入病例数及质量的限制，本系统评价具有一定的局限性。(1)由于原始研究限制，纳入了1项RCT及6项回顾性研究,故不能提供基于RCT的较高质量Meta分析。(2)虽然对纳入文献的质量进行了严格的评价，但由于非RCT论证强度较低，设计的偏倚可能会导致结论受限。(3)本研究共纳入7篇文献，其中3篇样本量偏小，可能会增加犯Ⅰ类或Ⅱ类错误的概率。

目前关于IM治疗Ph+ALL的争议问题很多。本文仅针对移植后IM维持治疗对Ph+ALL的疗效问题进行了Meta分析，得出的结论为，移植后IM维持治疗可一定程度上提高总体生存率，改善其无病生存率，降低移植后非复发死亡率，但对移植后血细胞植入时间无明显影响，对复发率的影响仍存在争议。受现有研究数量及质量限制，移植后最佳IM治疗起点尚无定论。

由于本系统评价存在的局限性，对结果的解析需谨慎，需要进一步开展高质量RCT，对该临床问题进行更深入的探索，为IM维持治疗在移植后Ph+ALL中的应用问题提供更可靠的依据。

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