国内外“超说明书用药”的状况与分析

刘士敬 李建宇

（解放军302医院,北京100039）

国内外“超说明书用药”的状况与分析

刘士敬 李建宇

（解放军302医院,北京100039）

临床68例有效病案证实：诊病时凡望诊发现上唇人中右侧出现单发丘、疱疹的女性患者予以泻右手厥阴内关穴,其相应病症均可得到明显缓解。究其原因：上唇人中右侧单发丘、疱疹是心火客邪留滞阳明经脉的外在表现。而阳明经脉邪气实,又可引起邪气在三阳经脉的传变,因此,根据其传变规律采取相应的措施就可达到“治未病”的目的。

超说明书用药;用药条件;用药规程

美国医院药师协会将“超说明书用药”定义为：适应证、给药方法或剂量在美国食品药品管理局批准的药品说明书之外的用法。包括年龄、给药剂量、适应人群、适应证或给药途径等与药品说明书中的用法不同的情况,又称超范围用药、药品未注册用药或药品说明书之外的用法。近年来在药品的临床使用过程中,医务人员经常面临着治疗药物说明书标注的内容与患者病情不一致且该病情经临床实践表明可以使用或替代使用该药物治疗的情况,故而产生了医务人员超出药品说明书范围使用药物的问题。

1 超说明书用药现状

药物治疗中超说明书用药是非常普遍的现象,在普通成人用药中占到7.5%～40%;由于药品注册时临床研究资料的局限性,当面对孕妇、儿童等特殊用药对象时这种情况更为常见,有统计表明在住院儿科患者中高达50%～90%。在一项针对欧洲5国儿科病房的调查中发现,46%的处方中存在超说明书用药的情况;而在另一项研究中,调查了美国31家儿童医院355 000名住院儿童,发现超过79%的儿童至少有过一个超说明书用药。在孕妇中,一项对英国利物浦妇产科医院17 000张产前处方的连续抽样调查显示,75%的处方存在超说明书用药的情况,其中绝大多数被认为是安全的,涉及的药物如：倍他米松（预防新生儿呼吸窘迫综合征）、琥乙红霉素（预防胎膜早破所致绒毛膜羊膜炎）、硫酸镁（用于子痫）。目前我国尚缺乏设计严密的调查性研究数据,但从现行医疗体制对医师处方行为的约束力和药师在处方审核与药物治疗中的作用看,我国超说明书用药的情况应该更为突出。张伶俐对华西第二医院2010年儿科住院患儿超说明书情况进行调查,发现98%的住院患儿发生过超说明书用药,78.96%的用药医嘱为超说明书用药,超说明书用药发生率高于国内外研究（最高达71%）。

由于临床医学是一门实践科学,疗效是检验医学的唯一标准。随着医学的发展,超说明书用药本身就是医学探索的一种形式。事实上,很多“老药新用”,就是由临床医生率先大胆实践,经过系统性的临床验证,最终才得到批准的。药品说明书滞后于临床实践,无法完全匹配实践经验总结得来的治疗方法成为不可争议的事实。实际上,不少药物的超说明书使用是有科学依据的。“药品说明书之外的用法”或许可能代表着最新的医疗科技水平,是难治性疾病新疗法的新机会和新途径。

虽然大多数超说明书用药是安全的,但是由于没有大量临床研究数据支持,也没有获得监管部门批准,因此就必然存在一定的风险。在FDA网站上公布的安全性信息方面,几乎每个月都有药物超说明书使用风险的安全性通告。例如,2012年7月份,FDA就公布了抗疟疾药——硫酸奎宁超说明书使用治疗夜间抽搐引起血液病风险的安全警告。

2 超说明书用药条件

对医生而言,适用和使用“超说明书用药”必须满足一定的条件,不是科学性、社会性和对患者好就可以大胆使用的。目前认为“超说明书用药”必须符合以下3方面的条件。

2.1 善良的主观意愿 虽对医生而言,选择“超说明书用药”主观上是出于对患者病情需要,是为患者好,能让代表更先进科学技术的药物治疗患者,但主观愿望不能违反法规的规定,一旦对患者造成不良损害后果,难免将面临着承担法律责任的风险。除非符合特定的要求,当前在我国“超说明书用药”,可能作为违法用药行为而得不到法律保护。

2.2 须获得医院批准和行政许可 当前至少可有两条法定途径实现“超说明书用药”：一是《执业医师法》第26条第二款规定的“实验性临床医疗”;二是《药品临床试验管理办法》中的“药品临床试验”。

2.3 患者及家属的知情同意 在适用和使用“超说明书用药”时,应当根据《侵权责任法》中关于“说明”的要求,履行对“超说明书用药”的治疗步骤、预后情况、可能出现的危险和替代方案等向患者及近亲属如实说明。

2.4 风险认识及评估 法律对药品缺陷的责任认定是采取严格责任原则,《侵权责任法》第五十九条规定：“因药品、消毒药剂、医疗器械的缺陷,或者输入不合格的血液造成患者损害的,患者可以向生产者或者血液提供机构请求赔偿,也可以向医疗机构请求赔偿。患者向医疗机构请求赔偿的,医疗机构赔偿后,有权向负有责任的生产者或者血液提供机构追偿。”在本条中,如果药品存在缺陷,患者使用药品后有损害,那么,患者可按严格责任原则要求,选择医院先承担侵权法律责任。这对医院来说是有很大风险的。

3 超说明书用药相关立法与法律责任

药品说明书是药品生产企业提供的,经国家药品监督管理部门批准的包含药品安全性、有效性等重要科学数据、结论和信息,用以指导安全、合理使用药品的技术性资料,是判断用药行为是否得当最具法律效力的依据。

目前,全球有与超说明书用药相关立法的国家仅7个,其中3个（美国、新西兰、印度）在法律层面明确规定是否允许超说明书用药;其余国家（德国、荷兰、意大利、日本）因其法律中未明确禁止超说明书用药,且有对超说明书用药的相关规范,故视其允许超说明书用药。该7国立法中涉及超说明书用药重点阐述“超说明书用药前提（伦理原则）及规程”和“允许超说明书用药国家积极重视超说明书用药的合理性判定及操作规范”。该7国中印度是唯一禁止超说明书用药的国家,但是否应禁止超说明用药,印度国内存在较大争议。印度医学会和印度产科与妇科医师联盟支持允许具有科学依据的超说明书用药。反对意见则认为：超说明书用药会导致药品滥用、增加耐药及药物不良事件发生、甚至可造成患者死亡;由于印度患者受教育程度普遍偏低,知情同意难以实施,故西方国家允许超说明书用药的做法在印度不可行。

4 超说明书用药规程

共10个国家的法律、政府指导性/工作性文件及学术组织指南/建议提及超说明书用药操作流程的规范问题。其中英国与美国规程最详尽,主要包含5项内容。

4.1 相关信息与证据 美国FDA、ASHP,英国HMRA,德国联邦药品法,荷兰MEB及中国广东省药学会等均指出：医生超说明书用药时,应当掌握科学、全面的医学证据。此外,对于研究性超说明书用药,意大利Decree Law规定：有长期严重不良预后、影响生活质量且目前尚无药物治疗的疾病,允许使用试验性药品,但需要获得有效性证据。日本厚生省文件指出：超说明书用药可以国外实例及国外药品说明书或相关政府机构发布的最新药品安全性信息为依据。为使医师及时有效获取相关信息,美国有人建议设立负责药品信息的独立机构,以跟踪超说明书用药的研究及药品说明书的更新。

4.2 患者知情同意 9个国家的指南或建议提及超说明书用药应经“患者知情同意”。其中,澳大利亚（NSW TAG）2003年和2006年发布的2部关于超说明书用药的建议就“患者知情同意”做出详细规定：①建议根据支持超说明书用药的证据级别,实施不同的知情同意。②当有高质量证据支持药品的超说明书用法时,遵循治疗同意书的流程,实施一般知情同意（usual consent to therapy）。③当无高质量证据支持时,实施书面知情同意应当单独的评价药物潜在利益和风险,并获得“特殊使用”同意,即应按照研究性计划书的流程获得医院伦理委员会的批准,同时签署书面的知情同意。④除上述两种情况外,当医院特意为某一患者进口一种药品时,需签署书面知情同意。

4.3 经伦理委员会或（和）药事管理委员会批准 仅美、英、中三国提及在超说明书用药过程中需经伦理委员会或（和）药事管理委员会批准。其中,美国FDA规定仅适用于研究性用药,治疗性使用的超说明书用药无需向伦理委员会提交申请。中国广东省药学会“药品未注册用法专家共识”中对超说明书用药需经伦理委员会批准的规定,仅为建议而非强制规定。

4.4 记录超说明书用药原因及疗效 美、英、德三国明确规定,应记录超说明书用药的原因及疗效。

4.5 监测超说明书用药不良反应 目前,共有4国明确提出应监测超说明书用药过程中的不良反应,但仅3国明确职能机构,仅2国明确监测机制。提示：虽部分国家已就超说明书用药中不良反应的必要性监测达成共识,但目前的监测机制尚待完善。

5 结论

超说明书用药具有其合理性与必要性。为保障患者用药安全,同时规避医疗机构和医务人员的执业风险,我国需尽快出台相应措施,以规范超说明书用药行为。结合本研究结果,建议我国制订超说明用药政策时：①制订超说明书用药相关规范,应以“保护患者得到当前最佳治疗的权利”为基本出发点;②明确超说明用药的合法性及法律责任;③明确具有超说明书用药处方权的人员范围;④从医疗机构与医药企业两方面,制订超说明用药规范;⑤相关专业学术组织应积极参与并起到重要作用,可通过制订权威的药物治疗信息手册,提供判断超说明书用药合理性的技术支持;⑥应通过院校毕业后继续教育及媒体立体宣传合理规范安全用药知识和证据,培养合理、安全、规范用药文化,以满足不断变化的患者需求。

10.3969/j.issn.1672-2779.2014.01.091

1672-2779（2014）-01-142-02

��吴义红 本文校对：罗生强

2013-11-24）