辐射性白内障的研究进展

孙海华 综述 吴志鸿 审校

辐射指能量以电磁波或粒子(如阿尔法粒子、贝塔粒子等)的形式向外扩散。辐射性白内障是有明确证据证明因辐射而引起的晶状体浑浊。晶状体赤道部囊膜下上皮细胞对电离辐射很敏感，受损伤的上皮细胞可产生颗粒样物质，在囊膜下自周边部向中心迁移，特别在后极部尤为明显。这种颗粒样物质出现的潜伏期约为数月乃至数年。晶状体终生无血管也无细胞损失，这意味着受损伤的晶状体细胞不能被人体清除。引起白内障的辐射损伤发生在“发芽区”的前表面，在这里细胞分裂形成一个透明的晶体蛋白纤维，然后迁移到晶状体的后极部，即后囊下的区域。辐射通过直接损伤和间接氧化两种损害方式引起 DNA断裂，异常的细胞迁移和复杂的生化改变导致异常的水晶蛋白质折叠和晶状体细胞形态学的失调。以前研究认为，后囊下区域的晶状体混浊是辐射损害晶状体的标记，而最近的数据表明在晶状体皮质中也能产生辐射诱导的晶状体混浊。研究发现辐射的剂量，辐射暴露的年龄及辐射暴露的类型等都对辐射性白内障的形成有着直接影响。因而本文将分别从辐射性白内障的形成机制、辐射剂量、辐射暴露的年龄以及辐射暴露的类型进行综述，旨在为辐射性白内障的研究和治疗提供参考依据。

1 形成机制

2006 年，Malmström and Kroger［1］证明试验用的啮齿类动物和灵长目动物有类似的眼部解剖学特点，因此许多辐射性白内障进展机制的模型都是基于实验动物的研究。大多数最近的研究侧重于白内障进展的基因机制。Atm，Rad9 and Brca1［2-4］是已知DNA损伤修复通路中至关重要的多功能基因，这些基因能控制 DNA的损伤应答，修复或促进细胞凋亡。有证据表明，上述基因中的杂合突变会增加患多种疾病的危险，例如，加速人体组织对电离辐射的反应，使机体更容易患癌症。据估计西方人口的0.5% ～1%发生了 Atm基因的杂合突变［5］。2002年，Worgul等［3］人研究在X线照射剂量为0.5～4 Gy下缺乏Atm基因的老鼠对辐射的敏感性，结果表明Atm杂合子的老鼠对重离子的辐射暴露更为敏感。白内障的进展高度依赖于辐射剂量。最先在Atm基因杂合个体中发现晶状体混浊，而且在所有的辐射剂量中，Atm基因杂合子老鼠发生白内障也要早于野生型老鼠。其患白内障的严重性和潜伏期与基因组损伤后试图分化的细胞数目直接相关。因为Atm基因参与细胞周期和细胞凋亡通路的调控，这表明白内障可能是由于DNA损伤后，导致这些调控通路缺损所引起的。这些结果表明白内障进展的基因遗传易感性与 Atm杂合子有关。Kleiman等［4］研究了老鼠Rad9和Atm基因的杂合子对白内障形成的影响。老鼠的右眼暴露于0.5 Gy的X线中。用X线照射的老鼠中，双重杂合子老鼠的后囊膜下晶体浑浊的进展要早于单个杂合子的老鼠，同样它们后囊膜下晶体浑浊的进展再一次也早于野生型老鼠。有趣的是，这种趋势反映在未经辐射暴露的那只眼睛。

Smilenov 等［3，5］研究了 Atm，Brca1，Rad9 基因杂合子老鼠的个体白内障基因遗传易感性。暴露在辐射剂量为0.5 Gy的X射线中，导致双杂合子联合体的白内障进展速度加快，而且双杂合子个体的白内障出现也较早。Atm和Brca1基因的杂合子导致细胞的抗凋亡性增加，Atm和 Rad9基因的杂合子导致细胞的抗凋亡性和辐射敏感性增加。上述结果表明应激反应，DNA修复通路和辐射敏感性取决于基因型，而且对遗传因素影响白内障的进展提供了强有力的支持。

2 辐射剂量

Merriam等［6］在20世纪50年代的研究表明持续的辐射暴露使晶状体产生混浊的最低剂量阈值为1.3 Gy。同样，德国辐射防护委员会［7］在2007年发表的文献中列出导致辐射性白内障的辐射剂量阈值为2 Gy。国际辐射防护委员会［8］也将白内障归为辐射的确定性效应之一，其急性辐射照射导致白内障的剂量阈值为 2 Gy，分次暴露的剂量阈值为4 Gy，甚至长期辐射暴露的剂量阈值更高。当前国际辐射防护委员会等组织防辐射对抗白内障的指导方针中，对于短暂暴露来说，剂量阈值被认为是:0.5～2西弗(Sv)可引起微小晶状体混浊，而5 Sv可引起视力损害性白内障。对于长期或分次暴露相对应的剂量阈值分别被认为是5 Sv和8 Sv。当接受实质性暴露很多年之后，每年的剂量率指导方针则是基于一个假设的剂量范围［8］。

2007年，Neriishi等［9］通过研究辐射性白内障与辐射剂量效应关系，发现剂量效应与辐射性白内障的关系是一个线性的，而非二次线性的关系。术后白内障患者在1 Gy辐射下的比值比(OR值)为1.39(1.24～1.55)。研究者没有发现在＜0.5 Gy的辐射下统计学意义上的显著增加，这可能是由于在这个辐射暴露类别下研究对象的缺乏所造成的。开始进行阈值分析，其估计的剂量阈值为0.1 Gy。这个数据在剂量阈值超过0.8 Gy时是不相兼容的，而与缺乏剂量阈值的数据在统计学上是兼容的。

3 辐射暴露年龄

Nakashima等［10］在2006年通过对原子弹爆炸幸存者罹患白内障的相关数据进行重新分析，发现剂量效应随年龄增加具有显著的统计学意义。这些研究对象在10岁接受辐射暴露后，其后囊膜下晶体混浊和皮质性晶体混浊在1 Sv辐射下的OR值分别为1.44(1.19～1.73)和1.30(1.10～1.53)。核性白内障在统计学上没有发现显著的统计学差异。后囊膜下晶体混浊和皮质性晶体混浊的OR值都随辐射剂量的增加而增加。估计其剂量阈值为0.6 Sv。然而，当剂量阈值为0 Sv时，这个结果在统计学上并不兼容。低年龄组就接受辐射暴露的人群每单位辐射剂量带来的危险要高于高年龄组接受辐射暴露的人群，那些更小年龄人群罹患后囊膜下白内障的辐射风险更大。尽管其他人群数据研究［10］并没有支持上述结论。

4 辐射暴露类型

4.1 临床暴露 1999年，Hall等［11］报道了瑞典在儿童时期发生皮肤血管瘤而接受电离辐射暴露人群，发生晶状体混浊的患病率并调查了白内障与辐射剂量及其他影响因素的相关性。共有484名暴露对象和89名对照者，调查开始时所有被调查者的年龄皆在36～54岁，使用个人治疗记录和模型的测量值来估计辐射剂量。那些在儿童时期就接受放射治疗的研究对象的晶状体混浊的患病率呈增加趋势:其患病率平均为37%，而对照组的患病率为20%;这个结果具有显著的统计学意义(P＜0.001)。其中，只有辐射剂量范围＞1 Gy的患白内障数目在统计学上与对照组有差异(t检验的P=0.025)。但是辐射暴露类型之间没有详细的分类基准。最近，Chodick等［12］报道了美国一组辐射技术专家个人诊断性辐射后罹患白内障风险的研究。在这个研究队列中有35，705名研究对象随访了平均19.2年。发现罹患白内障的风险每年增加15%。那些曾经接受大量临床X线照射(＞25次)的受试者白内障的患病率比那些接受临床X线照射次数＜5次的受试者白内障的患病率在统计学上显著地提高，其OR值为1.4(1.2～1.7)，三次或更多次的面部及颈部的X线照射也使罹患白内障的风险提高［OR值为1.3(1.1～1.5)］。然而，此项分析是基于自我填答的调查问卷而没有经过临床确认，而且也没有给出关于X线剂量或晶体混浊类型的信息。

4.2 原子弹爆炸后的幸存者 Minamoto等［13-17］对那些年龄＜13岁就受到辐射暴露的原子弹幸存者进行了眼部检查。他们使用了一个评分系统来协助校准白内障分类。来自广岛和长崎共873名成年人的数据作为一个调查模型，这个模型综合考虑了研究对象的年龄，性别，城市，辐射剂量和吸烟状态。这些幸存者当中，451人的辐射暴露剂量＜0.005 Gy，190人的辐射剂量在0.005～0.5 Gy之间;89人的辐射剂量在0.5～1 Gy之间，52人的辐射剂量在1～2 Gy之间。对于皮质性和囊膜下白内障，1 Gy下相对应的OR值分别为1.29(1.22～1.49)和1.41(1.21～1.64)。研究者发现核性白内障与辐射没有关联［其 1 Gy下的 OR值为 1.1(0.9～1.3)］。Yamada等［18］对非罹患肿瘤疾病的原子弹爆炸幸存者进行了一个大范围的观察研究，并对这些幸存者在1958～1998年间进行长期随访。总共研究调查了975名男性和2509名女性的白内障患病情况。上述研究结果根据日本1985年的标准化人口计算出白内障的患病率。研究者发现了辐射的剂量效应导致白内障的确定性作用，其 P值为0.026。在1 Gy的辐射剂量下，平均超额的疾病率为7.89(0.95～15.16)每10000人/年，相对应的相对危险度(RR)为1.06(1.01～1.11)。

4.3 切尔诺贝利核泄漏 1995年，Day等［19］发表了一篇论文，这篇论文对居住在切尔诺贝利的儿童白内障患病率进行了分析。在这个包括1787名儿童的研究中，996名儿童受到辐射。由于已知小儿晶状体对辐射的敏感度要远远高于成年人，研究者得出这样的结论:这个剂量阈值应该小于以前对成年人的研究中提出的剂量阈值 1 Gy。Worgul等［19-21］最近发表一篇论文对乌克兰切尔诺贝利清洁工人的白内障患病率进行了分析研究，这个研究队列中的人在收到辐射暴露后被随访评估了12～14年。此项研究包括8607名研究对象，分别从辐射暴露的年龄，被调查时的年龄，性别，辐射剂量，吸烟状态，是否患有糖尿病和潜在的一些其他混杂因素进行研究。标准化分类把白内障分为许多阶段，其中非核性白内障(后囊膜下白内障和皮质性白内障)具有显著的统计学意义:1 Gy辐射剂量下的OR值为1.65(1.18～2.30)，计算得出这些白内障的剂量阈值为0.50(0.17～0.65)Gy。

4.4 职业暴露 Jacobsen［22］调查研究了美国97名曾经暴露于锕系元素退休工人的白内障发生率。37.5%的工人被报告患后囊膜下白内障，他们记录的终身辐射剂量为200～600 mSv，相比之下，17%的终身辐射剂量小于200毫西弗(mSv)的患病率。使用Logistic回归计算出后囊膜下白内障的OR值大约为1.4/100 mSv，为 250 mSv的双倍剂量(100～500 mSv)。

4.5 太空飞行 Jones等［23］调查研究了宇航员，美国空军和海军飞行员的白内障患病率，即使这些数据经过服役时年龄和服役时间的调整，仍然发现美国空军和海军空勤人员进展为白内障的年龄都低于宇航员患白内障的年龄(P值分别为:P＜0.005和P＜0.001)。不论与商业飞行高度和极地航空路线的辐射相比，还是与已提出的地面紫外线辐射相比，都可能是一个更强的危险因素。在对美国国家航空航天局宇航员［24，25］的晶状体混浊研究已经使用辐射暴露数据库，它包括来源于诊断性X射线，俘获辐射和银河宇宙射线对晶状体的辐射剂量。Chylack等［26］对晶状体混浊的检查报告表明具有相对较高辐射剂量(＞8 Sv，平均45 mSv)的宇航员与那些具有较低辐射剂量(＜8 mSv)的宇航员相比有较高的发病率和较早的晶状体混浊。他们比较了171名在太空飞行过的宇航员和53名未在太空飞行过的宇航员的白内障患病率，比较95名军事空勤人员和99名非军事空勤人员的白内障患病率。把尼德克EAS-1000型眼前节图像分析系统数字化的晶状体图像通过计算机软件分为核性晶体混浊，皮质性晶体混浊和后囊膜下晶体混浊三类。研究者综合分析个人阳光照射分数，人口统计资料，医疗历史物品，吸烟，性别和年龄之后报告说，暴露的宇航员皮质混浊的频率显著高于对照组。在太空中飞行过的宇航员的后囊膜下混浊的数量和浑浊程度显著高于对照组。在太空辐射和核性晶状体混浊之间没有发现任何关联。这些结果表明相对较低剂量的辐射会增加罹患皮质性白内障和后囊膜下白内障的风险。

4.6 长期暴露 上世纪80年代台湾居民住宅区建筑中含有γ射线辐射污染的钢铁。Chen等［27］调查了上述辐射暴露群体中114名居民白内障的发生率。同年龄组的人计算得出的辐射剂量约为0～8 mSv。年龄在3～20岁研究对象的晶状体局灶性病变(那些局灶性病变不可能损害视力)的剂量依赖性统计学意义显著增加(P=0.027)。结果表明，尤其对于年轻人来说，长期低剂量辐射是导致小的局灶性晶体改变的一个独立危险因素。重要的是，这些数据也表明长时间长期辐射暴露剂量阈值不会大幅增加。这与Chodick等人的研究结果相符合。

5 辐射性白内障的研究方法和治疗方法

目前用于辐射性白内障的研究方法主要是回顾性研究。而其治疗主要是远离放射源，注意病情观察。对已经形成辐射性白内障影响工作和生活者，可以手术摘除联合人工晶体植入手术。综上所述，大多数最近有关辐射诱导白内障机制的研究都致力于研究影响白内障进展的基因组件，例如 Atm，Rad9和Brca1基因的杂合子，这表明不同的种族背景下，各地人群之间的白内障形成有差异。当然还有许多导致辐射性白内障的辐射剂量阈值、患者年龄和辐射暴露时间的研究。很多研究认为［10，11］，尤其对于后囊膜下晶体混浊来说，年龄被确定为辐射暴露后导致白内障的重要因素，Hall等人发现在儿童时期晶体受到1 Gy辐射暴露后其罹患白内障的风险增加了50%，Nakashima等人计算在10岁时受到1 Gy辐射暴露的群体其患病风险的比值比为1.44，在辐射暴露时，随年龄增加其辐射暴露降低到一个具有显著统计学意义的程度(P=0.022)。剂量阈值的价值标准受到统计的不确定性和依赖于白内障的严重程度或白内障进展所处的阶段的影响，也受到白内障类型的影响。从最近的数据看［28］，白内障形成的剂量阈值可能被认为是在0.5 Gy辐射剂量范围内的低线性能量转换辐射。这可能是把辐射诱导白内障看作一个非阈值现象，双倍辐射剂量时的阈值则可能为2 Gy。精确的数字将由正式的计算所决定，这超出了现在工作的范围。应该指出的是，阈值和双倍剂量数据可能依赖于许多因素，包括在白内障进展的背景水平的变异，有遗传背景，年龄，性别，生活方式，潜伏期，诊断后所经过的时间，和分级的剂量率。很明显需要做更多的工作来证明这里提出的调查结果和判断，以及无阈值线性剂量效应关系的生物学意义。这可以通过实施一个系统筛查程序来完成对那些在职业中受到电离辐射暴露人群的调查。也许最重要的必要条件是从机制研究中获得更多关于阈值存在的证据。目前，虽然DNA损伤应答被确定是一个重要的机制，但目前尚不清楚它是一个突变机制，还是一个基于晶状体细胞的功能，细胞分化，细胞杀伤和/或细胞死亡的模型的操作。前者将显示一个无阈值的方法，而后者可能会支持一个相对较低阈值的判断。有人建议［29］现在的机制研究应该集中于识别动物的应变依赖差异和额外的突变老鼠。在可能的情况下，根据最近的工作，对以前的数据进行再分析也应该使用已经开发出来的更复杂方法，这有利于指导辐射性白内障的研究和临床治疗。这需要进一步深入研究，为辐射性白内障的研究带来前景。

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