异种胰岛移植新进展及伦理学审视

高 鹏，邵 巍，刘文颖，雷凌佳，许树根*

（1中国人民解放军第一七四医院医务处，福建 厦门 361003，gaolice@163.com；2中国人民解放军第一七四医院病理科，福建 厦门 361003）

异种胰岛移植新进展及伦理学审视

高 鹏1，邵 巍2，刘文颖1，雷凌佳1，许树根1*

（1中国人民解放军第一七四医院医务处，福建 厦门 361003，gaolice@163.com；2中国人民解放军第一七四医院病理科，福建 厦门 361003）

介绍了临床异种胰岛移植的现状，异种胰岛移植存在的免疫排斥反应及抑制策略与异种胰岛移植最新的临床应用研究进展，并就其面临的临床伦理问题作了分析，包括：对人的完整性、跨物种感染风险、受试者的甄选、公共卫生资源分配等医学伦理问题进行再审视，并结合医学伦理学的原则，重新认识和指导异种胰岛移植研究，旨在为今后规范异种胰岛移植的临床应用提供理论依据。

胰岛；异种移植；医学伦理学；临床应用；伦理审视

近几年，糖尿病的发病率持续增长，全球糖尿病的患病人数已愈1.5亿，到2030年预计将超过3.6亿。我国糖尿病患者已达到3000万～4000万，［1］糖尿病成为继恶性肿瘤和心脑血管疾患之后第三位重要的慢性非传染性疾病。寻找治疗糖尿病及其并发症的有效方法是我们面临的重要课题。胰岛移植手术具有简单、安全、不良反应轻的优点，同时可以模拟人体胰岛素分泌，达到理想控制血糖的目的，成为治疗糖尿病的新趋势。

目前供体来源不足仍然是胰岛移植发展和临床应用的最主要障碍。研究表明，1个糖尿病患者往往需要2～3个供体方可进行胰岛移植。此外，由于排斥反应存在，一个患者可能需要不止一次的移植，才能达到较好的治疗效果。由此不难看出，相比其它器官移植手术而言，单纯从捐献的器官获得同种胰岛远不能满足患者的需要。［2］选择来源广泛的异种胰岛则有望解决供体来源不足的问题。尽管如此，我们仍需要看到异种胰岛移植实现真正意义上的临床应用，除了存在排斥反应、逆转录病毒感染风险等技术难题需要攻克之外，还存在一系列伦理问题亟待解决。

1 异种胰岛移植存在的免疫排斥反应及抑制策略

迄今为止，异种胰岛素移植选择的供体主要涉及猪、牛、犬、恒河猴等，［2］其中，猪是最有可能成为临床应用的动物供体，其具有来源广泛，与人胰岛相似性高的优越性，［3］但其仍然面临比较严重的异种移植排斥问题。异种胰岛移植过程中出现的排斥反应，根据特点可以分为三大类：①超急性排斥反应（Hygeracute Rejection，HAR）；②急性排斥反应（Acute Rejection，AR）；③慢性排斥反应（Chronic Rejection，CR）。不管同种或异种移植，免疫排斥反应仍然是导致移植失败的重要原因。抑制异种胰岛移植免疫排斥迄今仍是研究热点和难点。

异种胰岛移植免疫排斥研究最多和最深入的也是针对猪胰岛移植的免疫排斥抑制策略。这些策略概括来说主要通过三种途径达到抑制效果：一是减少Gal抗原表达或者减少抗Gal抗体。Brand等应用了一种特异性的多聚赖氨酸“GAS914”较好地吸附了受体内大部分的抗Gal抗体。［4］二是提高补体调节蛋白表达水平。非Gal抗原介导的补体反应水平较Gal抗原介导的低，故提高补体调节蛋白的表达水平有助于克服AR。［5］Matsunami等突变了猪的基因，［6］使N-寡糖结构发生了轻微改变，可以降低补体介导的细胞裂解。三是保护血管内皮细胞。由于移植物的血管内皮细胞是移植物与受体免疫系统之间最直接的屏障，所以血管内皮细胞一直是异种移植排斥的研究热点。［7］Smolenski等发现胞外5'核苷酸酶在人和猪的内皮细胞上的活力明显不同，［8］猪内皮细胞中低活力的胞外5'核苷酸酶对保护移植物少受排斥意义重大。

2 异种胰岛移植的临床应用研究

据国外有关报道，在1990～1993年，对10例I型糖尿病人进行胎猪胰岛移植，未检测到有效的治疗效果。但在随后进行的移植手术中，采用免疫策略之后，可以明显检测到糖尿病病人对胰岛素注射依赖性降低。Elliott等人报道，［2］在一例移植猪胰岛10年后的病人体内检测到猪胰岛功能活性。我国的异种胰岛移植临床研究处于国际先进水平。迄今为止，湘雅医院对来自全国各地的20名I型糖尿病患者进行了单次猪胰岛细胞移植治疗，其中18例病人对胰岛素注射依赖性明显降低。此外，上海第一医院、南京军区福州总医院、哈尔滨医科大学第一临床医学院也各有1例猪胰岛移植的报道。综上所述，我们可以看到异种胰岛移植技术临床研究表现出了显著疗效，有利于糖尿病病人生活质量的改善。

然而，在看到希望的同时，也应该看到目前国内对异种胰岛移植缺乏明文规范，开展这项技术临床研究的时间较短，成功案例的样本量较少，长期疗效及安全性有待于大样本观察和检验。综合考虑这些因素，笔者认为国内开展异种胰岛移植的临床应用研究应该持谨慎态度，应关注国际异种器官移植协会的最新动态，［9］不可夸大疗效，盲目跟风，应该制定严格科学的研究方案，及时对已有病例跟踪评估，稳中求进。

3 异种胰岛移植临床研究面临的医学伦理问题

要解决人们的困惑，把握异种胰岛移植技术的正确方向，就必须关注和研究该技术发展过程中存在的伦理学问题。

3.1 异种胰岛移植临床研究面临人的完整性问题

异种胰岛移植首先会引发对人的完整性的争论。虽然猪与人胰岛素的氨基酸排列顺序接近，或者是经过人的基因修饰的猪胰岛，即使能够减少各种排斥反应的发生，但将猪的胰岛移植到人的体内，引入了非人的基因。有人认为，这会使人类的生命体征与动物的体征之间原本截然分明的界限逐渐淡化。这对人的自然属性与社会属性是一种前所未有的挑战，移植受者和社会是否会认为这是降低人类的尊严和价值?移植受者的后代是否还具有人的完整性?这些问题都值得我们进行哲学反思。

在对待异种移植受者是否具有人的完整性问题上，笔者认为应该将科学理性与哲学理性相统一，应该强调保持人的感性整体的统一和独特的内在规定性。［10］异种胰岛移植虽然引入非人基因，但是这些异基因并不会改变人的生命本质，更不会将人的基因转变为猪的基因，此外，异基因遗传给移植受者后代的几率虽需经过研究论证，在某种程度上，异种胰岛就像是人肠道中的正常菌群一样，我们可以将其视作与移植受者是“共生关系”。在医学技术日益发展成熟的情况下，我们应该看到异种胰岛移植减轻糖尿病的并发症，提高病人生活质量，这反而是维护了糖尿病人的生命尊严与生命价值。

3.2 异种胰岛移植临床研究存在跨物种感染风险

我们在看到异种胰岛移植使糖尿病患者受益的同时也必须看到该项技术的风险性，即跨物种感染风险。当猪作为胰岛移植供体时，猪内源性逆转录病毒（PERV）与长臂猿白血病和鼠类白血病c类逆转录病毒具有同源序列。所有猪的健康组织都含有PERV颗粒。体外实验发现至少有3种可感染人类细胞。虽然目前临床接受猪胰岛移植的糖尿病患者并未发现PERV感染，但并不能确认猪胰岛移植不存在PERV的交叉感染。［11］因此，由于可能存在跨物种感染风险，是否应该终止异种胰岛移植临床的大规模应用?需要引起研究者的哲学反思。笔者认为从事异种胰岛移植的研究者和医务工作者应该树立正确的医学伦理学观念，避免因为功利心而夸大异种胰岛移植的疗效，提高了患者对异种胰岛移植治疗糖尿病的期望，而忽略其可能存在的风险。为切实保障异种胰岛移植受者享有知情同意的权利，这里就要求医务人员不能只重视治疗前的知情同意书签字，更要注重知情告知过程中的解释、交流工作。科学客观地告知患者该治疗方法在临床证实有一定疗效，但长期疗效及安全性不确定。让患者充分了解可能发生的风险以及移植后可能产生的后果，做好心理准备，权衡利弊，在不被干扰的情况下自主行使选择权，真实表示是否接受移植治疗。应当提倡异种胰岛移植研究在满足治疗愿望和安全风险的比较中前行。

3.3 异种胰岛移植临床研究对受试者的甄选问题

目前，异种胰岛移植临床研究处于起步阶段，在风险问题并未完全解决之前，哪些患者可以参与该项研究成为另一重要伦理问题。异种胰岛移植临床研究的受试者目前没有明确的甄选标准。那些具有严重低血糖发病史的病人是否应该具有优先选择权，值得我们深思。此外，在甄选受试者时，应该优先选择那些全面了解该项研究的风险和规则的患者。因为，他们一旦参与治疗，将有可能积极配合长期或终生的公共卫生监测。由于长期或终生的公共卫生监测的存在，使得移植受者的隐私、生活和行动受到一定限制，有人认为这样损害了移植受者的利益和自由，违背伦理道德。笔者认为，如果甄选的受试者在看待移植受者群己关系问题上，能够避免西方功利主义和个人主义思想，不过分强调群己权界。他们则应该在享有尊重和自由的前提下，本着对整个社会和人类负责的思想，自觉接受公共卫生监测。非移植受者乃至整个社会应该给予移植受者更多的关怀和尊重，最后达成一个“群域”和“己域”相互包容的和谐社会关系。

3.4 异种胰岛移植临床研究的公共卫生资源分配问题

异种胰岛移植虽然可以解决供体缺乏的问题，但是目前条件下，制备足够数量的可以用于移植的猪胰岛以及术后移植受者需要服用免疫抑制药物等使得该项技术可能比同种移植更为昂贵。我国公共卫生资源配置的现状是资源不足和资源浪费并存。［12］因此，在物质财富和公民卫生保健资源缺乏的情况下，国家是否会将异种胰岛移植临床研究纳入国家医疗保障体系?异种胰岛移植是否会与其他理应更为优先的、与基本医疗保健相关的项目争夺资源?成为我们需要关注的又一医学伦理问题。公共卫生资源分配问题的本质是利益冲突问题，是不同人、不同团体或个人与团体之间在各种利益分配或占有过程中出现的。针对这一问题，笔者认为，一方面，我们应该通过提高猪胰岛分离纯化技术，开发新型免疫抑制剂等技术手段，增加可用于移植的细胞资源，降低异种胰岛移植的成本来缓解供需矛盾；另一方面，我们应该将社会主义核心价值体系与医学伦理学原则相结合，［13］改进、发展功利主义的标准，尝试建立一套以全体公民能自由、平等享有最基本生存条件或满足基本医疗保健需要为最高价值，具有中国特色的异种胰岛移植资源分配机制。

异种胰岛移植伦理问题研究相对滞后，今后有待加强。一方面，应该吸取外国同行的经验教训，提高重视程度；另一方面，应该在深入和系统地研究这些伦理问题的基础上，制定出适合我国国情的异种胰岛移植相关法规和伦理指导原则，规范其临床研究与应用，使之能真正造福于民。

［1］Yang S.H，Dou K.F，Song W.J.Prevalence of diabetes amongmen and women in China［J］.N Engl J Med，2010，362（25）：2425-2426.

［2］Denis D，Pierre G.Pig islet for xenotransplantation in human：structural and physiological compatibility for human clinical application［J］.Transplantation Reviews，2012，（26）：183-188.

［3］T rivedi N，Hollister Lock J，Lopez Avalos M D，et al.Increase in bet a cellmass in t ransplant ed porcine neonat al pancreatic cell clust ers is due t o prolif erat ion of bet a cells and differentiation of duct cells［J］.Endocrinol，2001，142（5）：2115.

［4］Brandl U，Erhardt M，Michel S，et al.Soluble Galalpha（1，3）Gal conjugate combined with hDAF preserves morphology and improves function of cardiac xenografts［J］.Xenotransplantation，2007，14（4）：23-332.

［5］Soin B，Smith K.G，Zaidi A，et al.Physiological aspects of pig-to-primate renal xenotransplantation［J］.Kidney Int，2001，60（4）：1592-1597.

［6］Matsunami K，Miyagawa S，Nakagawa K，et al.Molecular cloning of pig GnT-1 and 1.2：an application to xenotransplantation［J］.Biochem Biophys Res Commun，2006，343（3）：677-683.

［7］Banz Y，Rieben R.Endothelial cell protection in xenotransplantation：looking after a key player in rejection［J］.Xenotransplantation，2006，13（1）：19-30.

［8］Smolenski R.T，Khalpey Z，Osborne F.N，et al. Species differences of endothelial extracellular nucleotide metabolism and its implications for xenotransplantation［J］.Pharmacol Rep，2006，58（Suppl）：118-125.

［9］Cooper.Toward clinical islet xenotransplantation-are revisions to the IXA guidelines warranted［J］.Xenotransplantation，2013，（20）：68-74.

［10］雷瑞鹏.异种移植技术的伦理问题研究综述［J］.哲学动态，2005，6（10）：57-60.

［11］Griff ith P.D.Xenotransplantation：one trotter forward，one claw back［J］.Lancet，2000，356（9235）：1049-1050.

［12］黄志平，唐媛.论对器官移植技术理性的伦理介入［J］.中国现代医学杂志，2009，15（4）：2396-2399.

［13］李恩昌，徐玉梅.社会主义核心价值体系与医学伦理学——中国医学伦理学与生命伦理学发展研究之三［J］.中国医学伦理学，2012，25（3）：289-293.

〔修回日期2014-08-02〕

〔编 辑 吉鹏程〕

Research Progress and Ethical Analysis on Heterogeneous Pancreas Islet Transplantation

GAO Peng1，SHAOWei2，LIUWenying1，LEILingjia1，XU Shugen1
（1 Medical Department of the 174th Hospital of PLA，Xiamen 361003，China，E-mail：gaolice@163.com；2 Department of Pathology，the174th Hospital of PLA，Xiamen 361003，China）

This paper introduces the present situation of pig pancreas islet using as clinical heterogeneous islet transplantation，its immune rejection and suppression strategies，and the latest research progress in its clinical application. Ethical issues related to heterogeneous pancreas islet transplantation are also analyzed，including：the integrity of people，cross-species infection risks，the subjects'selection and public health resource allocation，etc.Combining with the principle ofmedical ethics，some suggestions for heterogeneous islet transplantation research weremade for the future specification on clinical application of heterogeneous islet transplantation.

Pancreas Islet；Heterogeneous Transplantation；Medical Ethics；Clinical Application；Ethical Analysis

R-052

A

1001-8565（2014）05-0654-03

2014-05-05〕

*通讯作者，E-mail：xushugen1973@sina.com