阿尔茨海默病的致病因素和发病机制研究进展

盛国红，孙琳，朱丽萍

（上海交通大学附属精神卫生中心，上海 201108）

阿尔茨海默病的致病因素和发病机制研究进展

盛国红，孙琳，朱丽萍

（上海交通大学附属精神卫生中心，上海 201108）

目前全世界有两千四百万人罹患痴呆，其中60%诊断为阿尔茨海默病（AD）。作为一个危害公共健康的疾病，了解其发病机制对于完善诊断和治疗十分重要。AD的两大核心病理标志是淀粉蛋白斑块沉积和神经元纤维缠结，而AD的确切病因及病理机制仍未完全明了，亟需进一步研究。

1 阿尔茨海默病的致病因素

1.1 β淀粉蛋白 淀粉蛋白瀑布假说始于二十世纪八十年代中期，认为38～42个氨基酸组成的β淀粉蛋白（Aβ）多肽沉积诱发脑内神经细胞功能失调及死亡。淀粉蛋白产生于正常生理条件下，而Aβ形成、沉积和清除的失衡则导致了Aβ异常沉积。

正常生理条件下，淀粉前体蛋白（APP）通过α分泌酶的切割，产生包含Aβ在内的序列片段，可阻止Aβ的形成。而β位点APP清除酶（BACE1）在Aβ序列的N末端切割APP，产生一段99氨基酸长度的C终末片段（CTF99）粘附在细胞外膜上，同时释放可溶性APPβ片段到细胞外间隙中。CTF99在Aβ序列的C末端受到γ分泌酶的切割，产生Aβ片段和淀粉样细胞内主链（AICD），Aβ多肽的长度依赖于γ分泌酶的切割位点。其中Aβ1-42最易形成纤维状淀粉蛋白聚集物，被广泛的认为是AD病变的主要病理物质；Aβ1-40则更普遍存在，但纤维聚集能力相对较弱；Aβ小寡聚体较之成熟的纤维毒性更强；Aβ56是一个特别的多肽，它与APP小鼠的认知下降呈负相关，但注射到大鼠的脑内则诱导记忆缺陷［1］。

近来有实验发现α分泌酶是整合素和金属蛋白酶（ADAM10）家族的一员［2］，ADAM10介导了非淀粉样蛋白通路，使APP释放一种可溶性、具有神经营养作用的片段-sAPPα及粘附于细胞膜上的残基CTF83，该残基随后被γ分泌酶切割，释放p3到细胞外间隙及AICD。淀粉样和非淀粉样通路在细胞内是独立分开的，α分泌酶定位于高尔基体膜，而BACE1则局限于内质网和溶酶体系统［3］。Aβ的清除与蛋白水解酶有关，例如脑啡肽酶（neprilysin）和胰岛素降解酶（IDE）［4］，与监护分子有关，例如载脂蛋白E（ApoE）［5］，与溶酶体自噬和蛋白酶体有关［6］。

家族型AD中基因变异导致了Aβ过量生成和沉积，已知的致病基因包括编码APP、早老素1（PSEN1）和早老素2（PSEN2）的主要变异型基因［7］。这些基因对了解阿尔茨海默病机制十分重要，尽管只占阿尔茨海默病发病人群的5%。PSEN1和PSEN2变异体影响Aβ1-42的浓度，因为早老素蛋白是γ分泌酶的部分结构，参与到分解APP产生Aβ的过程中。SORL1是导致晚发型阿尔茨海默病的重要基因［8］，可以降低APP与β分泌酶之间的关联［9］。另外一种公认的风险基因是ApoE，具有两种ApoEε4等位基因的个体较之正常个体有超过7倍的发病风险［10］，ApoE可能影响Aβ的清除速率。家族性阿尔茨海默病基因可能定位于第10位染色体［11］。

1.2 Tau蛋白 Tau蛋白的发现始于1975年，是一种微管相关蛋白（MAPs），负责稳定细胞形态和轴索运输，构成细胞内神经元纤维缠结的核心部分。目前对于tau是AD的病因或只是其副产物仍存争议，但已经确认tau基因变异是额颞痴呆的病因性因素［12］，同时tau也是核上性麻痹及帕金森病的风险因素［13］。在AD动物模型中，tau在Aβ毒性的诱导中具有重要作用［14］。

淀粉蛋白假说认为tau蛋白与神经元纤维缠结由Aβ毒性激发，但Aβ与tau之间的关联通路仍不明。Tau核心假说认为Aβ在突触后的毒性作用呈tau依赖。Tau与丝氨酸激酶Fyn蛋白相互作用，激活NMDA受体及游信号通路，Tau可以提高NMDA对Aβ毒性的敏感性。同时Aβ可以提高tau蛋白的磷酸化，与神经元内微管结合并聚集［15］。

Tau蛋白是一种可溶性蛋白，在形成神经元纤维缠结的过程中则形成不可溶的聚集物，进而破坏神经元结构和功能。Tau单聚体首先形成寡聚体，然后聚集成β折叠结构。神经元纤维缠结中tau蛋白过度磷酸化，但tau蛋白磷酸化是否与沉积有关仍不清楚［16］。当纤维丝状tau蛋白形成，将移动至其他脑区。一些磷酸激酶，包括糖原合成激酶3β（GSK3β）、细胞周期依赖激酶5（CDK5）和细胞外信号相关激酶2（ERK2），均是减少tau磷酸化的潜在治疗靶点［17］。双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶1A（DYRK1A）指导tau分子通过GSK3β进行磷酸化进程，可能在Aβ和tau的关联中扮演重要作用［18］。Tau基因变异可以导致tau疾病，例如皮质基底节变性和额颞叶痴呆，但与阿尔茨海默病无关［19］。然而，tau缠结较之Aβ斑块与痴呆的严重性更具有相关性［20］。磷酸激酶的多态性，例如DYRK1A，可能与阿尔茨海默病的发病风险相关，也可能解释Aβ与tau疾病的关联，因为Aβ可以上调DYRK1A。近来，阿尔茨海默患者的基因研究确认了CLU和PICALM变异型的致病作用，但是其风险比率较小，仍需要大样本进一步研究（大于10 000人），这些基因并不能明显的预测阿尔茨海默病风险，但是可能在研究疾病和潜在药物治疗靶点上扮演重要作用。1.3 谷氨酸系统 谷氨酸是中枢神经系统中的重要兴奋性神经递质，参与到突触传递、神经生长分化、突触可塑及学习记忆等多种过程［21］。谷氨酸能神经元位于AD病变的易受累区，最早的损伤区开始于新皮层的Ⅲ层和Ⅳ层锥体神经元及谷氨酸能支配的皮层和海马神经元［22］。

短时激活NMDA受体和代谢性谷氨酸受体1（mGluR1）可以提高可溶性APPα释放及细胞内α-CTF片段聚集，减少Aβ形成。这可能是NMDA受体和mGluR1受到激活后，提高了APP的非淀粉样蛋白通路活力。NMDA受体与突触相关蛋白97相互作用，可以提高ADAM10运输到突触质膜处，mGluR1受到激活，可以提高α分泌酶活力［23］。大多数APP位于细胞质膜，NMDA受体诱导的转运和mGluR1受到的ADAM10激活均位于细胞质膜处，有利于可溶性APPα释放，并降低淀粉样蛋白通路的活力［24］。相反的，长时激活NMDA受体将提高淀粉蛋白通路活力。当神经元受到高浓度谷氨酸的长期作用，突触上的NMDA受体通过钙／钙调蛋白依赖的蛋白激酶Ⅳ（CaMKⅣ）诱导APP695向APP751和APP770转变［25］。更长的APP异构体更趋向于淀粉蛋白通路，提高Aβ含量。突触前端过量释放谷氨酸并通过NMDA受体介导钙内流被认为是Aβ增多的机制之一，钙浓度增多促使突触囊泡运输到细胞质膜处，从而提高囊泡内吞循环的比率。内吞作用可以将APP从细胞质膜处（即非淀粉蛋白通路中α分泌酶所在点）转移到细胞内包涵体（即淀粉蛋白通路中BACE1所在点）［26］。近来的研究显示，mGluR也参与到提高淀粉样蛋白通路的活力，尤其是mGluR5可以提高Aβ1-40的产生，而mGluR2可以提高Aβ1-42的产生［27］。

2 阿尔茨海默病的发病机制

2.1 钙内流 钙离子在众多细胞活动中具有重要作用，在神经元内，钙是多种生理活动的重要介质，如递质传递和突触可塑，也是病理活动的重要介质，如兴奋性毒性［28］。寡聚体Aβ可以打破神经元内钙平衡，提高细胞内静息态钙浓度，使细胞对于钙依赖的生理病理活动更加敏感［29］。Aβ如何打破钙稳态仍存争议，有的假说认为Aβ在细胞质膜上形成孔洞，导致细胞膜渗透性增高［30］。还有假说认为Aβ通过受体或离子通道，例如L型电压门控钙通道来激活钙内流［31］，进而激活相关分子蛋白，例如钙依赖磷酸激酶，使神经元对兴奋性毒性和线粒体功能失调更加敏感［32］。兴奋性毒性可以导致树突棘突处突触丧失和结构可塑性损害，最终导致神经变性［33］。淀粉蛋白斑块和神经元纤维缠结可以通过钙依赖机制导致附近区域神经元营养不良［34］。广泛的神经纤维受损可以导致晚期AD，但是这主要是由于树突结构减少，而非神经元死亡。

2.2 氧化应激 氧化应激是AD病理生理过程中的重要因素。AD与血脑屏障渗透性增高有关，低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）穿过血脑屏障转运Aβ出脑，同时晚期糖化终产物受体（RAGE）穿过血脑屏障转运Aβ入脑［35］。氧化应激可下调LRP1又上调RAGE，从而导致脑内Aβ沉积［36］。

凋亡是一种程序性细胞死亡，可发生于AD的病理过程中，由内源性和外源性两种通路激发［37］。外源性通路是通过刺激跨膜死亡受体，如Fas受体，而内源性通路是通过线粒体释放信号因子。众所周知，氧化应激可通过激活内源性和外源性通路诱导凋亡［38］。在外源性通路中，氧化物与靶细胞上跨膜死亡受体结合而诱导凋亡。在内源性通路中，氧化应激尤其是线粒体应激可激活凋亡［39］。

2.3 神经炎症 炎性反应是机体应对打击（包括应激、损伤和感染）时的细胞分子反应，以试图防御损害，其与多种神经变性疾病的发生包括AD密切相关。神经元的炎性反应包括星形胶质细胞、巨噬细胞和淋巴细胞的激活，导致炎症介质释放，从而促使单核细胞和淋巴细胞穿越血脑屏障，进一步激活小胶质细胞，并释放更多炎症介质［40］。小胶质细胞在细胞病变中，如Aβ沉积和神经元纤维缠结，扮演重要的角色。小胶质细胞受到Aβ的招募和激活，在Aβ沉积区域聚集，激活的小胶质细胞膜表面上主要组织相容复合物Ⅱ（MHCⅡ）表达增多，使促炎症细胞因子（白介素1β，白介素6，肿瘤坏死因子α）、趋化因子白介素8、巨嗜细胞促炎症蛋白1α和单核细胞趋化蛋白1释放增多，这些因子可以提高周围单核细胞穿越血脑屏障的能力［40］。尽管小胶质细胞具有神经保护作用，但其神经毒性机制包括持续的激活小胶质细胞和释放毒性因子，导致神经炎性反应，继而加速了AD病变的进展。

AD的发病因素和机制仍未完全明了，淀粉蛋白与神经元纤维缠结是AD发病因素的经典假说，而其支持性实验数据正逐渐揭示AD病变的全貌。伴随AD病变的发生发展，其分子机制十分复杂，而对于分子机制的研究正是临床改善和治愈AD病变的基石。

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10.3969／J.issn.1672-6790.2014.02.043

2013-04-06）

盛国红，主治医师，Email：89768703＠qq.com

朱丽萍，主任医师，Email：xiaosuan2004＠126.com