就Alzheimer跨膜信号研究浅探信号转导和经络、三焦的关系

罗本华 赵 岚 张雪竹 于建春 韩景献

(广西中医学院针灸推拿学院，广西 南宁 530001)

现代生物医学中，细胞和生物学的一切活动功能均在细胞信号的始动因素和调控下实现的；中医学中，生命本原于精，生命维系于气，气也能反映出、调控着并携带着生命的本原信息，生命活动以气为载体，以经脉或三焦为通道而相互传递，从而维系并调控着生命活动的生、长、壮、老、已。阿尔茨海默病(AD)存在重要的信号转导异常机制，AD为针刺对信号途径影响的探讨提供一个极好研究对象或模型；针刺防治AD无疑是通过经络、三焦通道起作用的，同时资料和实验显示针刺干预影响了G信号途径，二者间存在极大关联性，说明针刺防治AD是通过G蛋白信号通道起作用的，本文就针刺对AD信号转导方面的影响及信号转导与经络、三焦关系作一探讨。

1 信号通路与经络、三焦通道

细胞的一切生命活动都与信号有关，生理反应只是信号作用于细胞的最终结果。细胞外信号分子能够引起特定靶细胞产生反应，实质上是细胞外信号分子影响了细胞专一基因的表达。首先靶细胞的受体与细胞外信号分子专一结合后被激活，把细胞外信号转变为胞内信号，这一转变过程称为信号转导，最后细胞内信号分子经连锁级联反应影响专一基因的表达，使细胞发生反应，此过程中需要一系列信号传递蛋白，这个过程就成为细胞内信号传递过程，信号分子被信号细胞释放后，与靶细胞中特定的受体相结合，以激活受体，启动靶细胞的反应。这个过程就成为细胞间信号传递过程，称为细胞信号通路〔1〕。细胞信号通路也包括中枢神经系统内的长程传导通路及神经回路，即发生在一系列神经元之间的信号传递，构成精细的神经调节〔2〕。

在中医学中，机体信息的通道系统主要是经络及三焦通道。经的本义是指织物的纵线，有路径的含义；络的本义是指丝絮状物，有网络的含义〔3〕。“经脉”在于说明脉的循行如纵行的织线；“络脉”在于说明脉的循行如横行的网线。故《灵枢·脉度》所言：“经脉为里，支而横者为络，络之别者为孙。”而三焦是机体脏腑气化之原动力的元气升降出入运行通道、所需的水液谷物等基础物质的运输通道、化生及对经脉授气受血的气血精津液之输送通道和脏腑气化升降出入之气机通道。类比于现代医学，不难发现：神经传导的信息通路与经，细胞信号通路与(经)络及这二种信号转导与三焦通道，在对各自内涵的界定上有异曲同工之妙。因而，针刺的经络通道可能是通过信号通路起作用的。

2 信息分子与精、气

中医中，生命本原于精，生命维系于气，“精气能互化”。精和气均是生命的本原，人体之气是由精化生，加之吸入的自然界清气相融合而成。现代医学认为：生命极细微的物质基础是基因(DNA)；构成人体生命最基本的物质也是4个碱基配对约6万个基因座，也就是说构成人体生命的基本物质几乎可以认为是结构基因组。理论上将结构基因组归于狭义的肾精(狭义肾精为精、卵细胞之类与生殖相关的物质；广义肾精为五脏六腑之精，可理解为蛋白质)〔4〕；而生命活动的一切现象都源于基因功能的不同组合，人类疾病均直接或间接地与基因有关，直言之，维持人体生命的最基本物质是功能基因组。而气对机体基因信息的生命活动调控与气的调控着或维系着机体生、长、壮、老、已等生命活动的功能相关，与生命信号转导系统有很大的相似性。沈自尹〔5〕则认为：元气是基因，禀受于先天父母，是无法改变的，其作用的发挥在于基因信息的调控与表达，必须通过元气来体现，元气是在先天元气的基础上受后天各种因素的调控而发挥作用；现代医学对疾病的治疗，不管现在还是将来，都将从调控基因的功能着手，即从修饰或改变基因的表达与基因产物的功能着手，而不是以改变与纠正基因的结果为主要手段。故气化的无形之气不仅是参与相互感应而化生宇宙万物有形万物的本原物质，并且是有形万物之间相互影响、相互联系的中介；这体现出中医对人体之气是感应传递信息之载体的认识。人体内各种生命信息，皆可通过体内升降出入运行的气来感应和传递，从而构建了人体之内各脏经络组织器官之间的密切联系。外在的信息感应和传递于内在的脏腑，内在的脏腑的各种信息反映于体表及内在脏腑的各种信息的相互传递，皆以体内的无形之气为信息的载体来感应和传导。脏腑之间的各种生命信息，还可以气为载体，以经脉或三焦为通道而相互传递，以维护脏腑之间的功能协调。外部体表感受到的各种信息和刺激，也可由气来负载以向内在的脏腑传导。如针刺、艾灸和按摩等刺激就是通过运行于经络之中的经气负载以传导于内脏而发挥整体调节作用的。故起感应传递信息之载体作用的“气”与G蛋白、受体、第二信使等信号分子之间极具类似性，因而G蛋白等信号分子可能是调控人体经络网络的信息载体，一些经络假说似乎印证这种相似，如焦玄等〔6〕认为：气就是信息；精是信息的载体和能量动力；神具有调节控制的作用，藏于脑，脑是信息的中枢；体内大大小小的结构间隙，根据人体的自组织原则，相互联系，相互贯通，形成了网络全身，无处不至的信息通路。赵林立〔7〕又提出了“揭示生物界中有机体对于外界环境感应的共同结构基础与信息传递的基本规律”的基本学说，提出：可以将生物体信息传导系统分为3个系统(水平)：①大脑相关高级神经系统(神经水平)；②没有神经结构但可传递生物电信号和递质的导管相关信息传导系统(导管水平)；③细胞间及细胞与环境间的电信号与理化物质传导系统(细胞水平)。同时也明确提出生物体内的信号主要有电信号和化学信号两大类。所以经络相关的信息传导机制为上述3个水平、两类型生物信号转导和作用的有机整体集成，简称“321集成理论”，进而一统解读错综复杂的经络现象的生物学本质。

3 经络、三焦与信号转导系统存在相似之处

《灵枢·海论》曰：“夫十二经脉者，内属于府藏，外络于肢节”。可见三焦、经络与信号转导一样是人体生物功能产生的必要条件。人体内外、上下也是通过三焦、经络系统相联系沟通，并使机体各部分之间保持协调、完整和统一。故三焦及经络也具有与信号转导相类似调节和整合作用(信号在多条通路上有交叉，并在交叉点整合和调节原通路的信息)；十二经脉在循行途径中通过经气的聚集(气街)和某些特定穴，如八脉交会穴、交会穴等构成与信号途径相似的交会；脏腑气化之气也有一定的输注部位，如背俞、腹募。经络、三焦中运行之气与信号转导的神经递质、膜内外受体、跨膜受体、连接胞内信息的G蛋白、第二信使分子、激酶等信息分子也有一定类似性；其中如一氧化氮(NO)、一氧化碳(CO)、硫化氢(H2S)等多种气体信号分子就直接属于中医“气”的形态；这些信息分子在生理状态下调控着人体复杂的生命活动，病理状况下又相互作用参与疾病的发生与转归，正如中医“气”调控和维系生命一样的作用。孙国杰等〔8〕提出，经络之气是构成人体和维持生命活动的微小难见，可以流通的实质物质和经络的生理功能，并提出“气是物质、能量、信息三者的有机综合”的观点。邓亲恺〔9〕证实：当针刺穴位时，细胞产生钙离子(Ca2+)荡(-在胞内)和Ca2+波(-在胞间)，其幅频信号中可能蕴含有相关经络通路和生理功能调节信息；Ca2+通过与其结合的蛋白，如钙调素(CaM)等参与了人体从受精、代谢、肌缩运动，直至认知、记忆等几乎所有生命过程，并因此“猜想Ca2+及配合针刺实现在细胞间Ca2+波接力传递的三磷酸肌醇(IP3)可能是人们长期探寻的调控人体经络网络的信息载体”。它们联同在经线上的细胞缝隙连接蛋白构成了经络的物质基础。

面对经络、三焦与信号通路两种不同医学理论的并行不悖，其中所论是巧合还是存在某种必然联系，这也许是经络等研究的突破点。

4 信号转导与AD

AD以记忆减退、认知障碍和人格改变为特征，病理特征是神经纤维缠结和老年斑、皮层动脉和小动脉的血管淀粉样变及神经元数量的减少。AD的发病机制仍处于假说阶段。但是可以肯定的是多种信号通路参与了AD的发病过程，许多信号分子在其中发挥重要作用。无论是信号分子的含量与分布改变，还是信息传递通路异常，均可引发AD的病理改变。因此，信息传递与信号通路异常是AD发病的诸多机制的一个共同途径〔10〕。而AD发病的信号通路异常机制，为针刺对信号途径影响的探讨提供一个极好研究对象或模型。

临床上多靶向治疗策略的提出也佐证了这一点。现有的针对AD发病的单靶向治疗药物并不能有效改善或控制患者症状。近年来研究者尝试将多靶向治疗策略应用于AD治疗，发现较单靶向药物治疗具有更优越的疗效和临床前景。这是因为复杂疾病的发病往往由多种信号通路参与，而单靶向药物作用却忽视了细胞内生物大分子之间的相互影响及信号通路中构成的网络系统的相互联系〔11〕。而多靶向化合物作用的化学基础是针对疾病的不同病理生理环节发挥作用而增强疗效。而且，多靶向化合物的亲和力较低，因此它不会强烈抑制或激活某一靶点，不会完全抑制靶点承担的某些正常生理功能，仅局部作用于相应靶点就能产生足够的疗效。依据在于其能够增加细胞内弱键数量，而它可以通过发挥缓冲作用来稳定复杂的网络系统〔12〕。因此，有学者〔13〕提出今后的多靶向抗AD药物，除针对β淀粉样蛋白(Aβ)生成、Tau蛋白过磷酸化外，应更加重视信号通路的激活及神经干细胞增殖和分化等，从而达到改变AD进程之目的。

5 “益气调血，扶本培元”针法防治AD可能是通过G蛋白信号途径起作用的

中医“气”的概念，似从现代自然科学如生命科学的生物信号转导系统的发现提供了某些相似之处或证据。信号转导系统主要在分子水平上对信号转导过程的掌握，也着重关键信号转导蛋白的结构-功能关系的研究。细胞信号转导由胞外进入胞内大多是通过细胞膜转导的，而跨膜信号的传递约70％以上是由G蛋白承担的，故G蛋白的量及活性在信号转导中是至关重要的，故G蛋白等信息分子在生命信息中的重要作用使其非常符合传统中医中起信息载体中介之“气”许多特性，可能在某方面体现某种“气”具体功能。故江厚万〔14〕指出，气化学说把生命的发生、发展与转归、健康与疾病的转化作为整个宇宙演化中的一个子系统运动过程来认识和理解，因而更易把握生命活动规律的真谛，但对具体的发生原理、转化规律、相互作用机制远未揭示清楚……气化学说对于现代分子生物学不无启迪，应把基因分子放到机体庞大的分子网络中，把人体放到宇宙这个更大的机体网络中，从宏观生态学、微观生态学、超微观生态学的不同层面进行研究，不仅要研究分子本身，还要研究分子之间的关系，并要研究系统与子系统之间的关系，这样得出的结论才能是正确的。针灸通过经络、三焦通道等从多方面、多水平、多途径产生的治疗效应，也是一种生物信息的传递，其作用应该与药物一样通过引起了细胞电生理、细胞生物学的变化，进而产生细胞生物学功能而表现针刺效应的。已有证明针刺对G蛋白的含量有一定的影响〔15〕，这种细胞膜传入细胞内的关键信号分子产生变化有利地支持了针灸的最初刺激信号与由此产生的终端的细胞生物学功能的联系，极大地解释了针灸的疗效机制；“益气调血，扶本培元”针法基于AD“三焦气化失司”的基本病机，是旨在整体调治三焦、经络之“气”，即气化与气机的调治；在AD的防治中，在一定程度上，该针法的调“气”与对信息分子G蛋白及G蛋白的相互作用分子的影响可能有基于同一本质的天然易感性，也说明该针法防治AD病具有优选的及良好的基础，临床〔16〕及实验〔17，18〕均证明其有效。进一步的实验研究探讨该针法防治AD的信号途径机制；曾有实验证明针刺对AD自然发病模型快速老化模型小白鼠P系(SAMP)8脑中受到损害的腺苷酸坏死酶(AC)、二酰甘油(DAG)、磷酸肌醇(IP3)活性等G蛋白信号的效应酶有一定的调节作用〔19〕。最近实验证实〔20〕，针刺能改善SAMP8认知功能，能影响皮层还是海马组织的受体耦联的Gαi、Gαs蛋白基础活性及生理配体浓度的最大活性，在不同脑组织，能整体平衡调节Gαi、Gαs蛋白耦联并激活腺苷酸环化酶的作用，并能影响G蛋白相互作用分子；说明该针法不仅影响了G蛋白，也影响了G蛋白信号通路及整个信号网络。实验显示针刺能调节AD发病的G蛋白信号通路异常机制，说明针刺防治AD可能是通过G蛋白信号途径起作用的，也例证了针刺防治AD的G蛋白信号通道可能是针刺作用的经络、三焦通道的具体组成部分，也进一步启示了经络、三焦的实质可能与信号转导系统的密切关系。综上，针刺作用通道可能是通过信号通路起作用的，G蛋白等信号分子可能是调控人体经络网络的信息载体，而针刺可能是通过调节信号分子经信号通路起作用的。

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