睡眠障碍与阿尔采末病相关性研究进展

董静文，史 源，张建军

（中国医学科学院·北京协和医学院药物研究所，新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室，北京 100050）

睡眠障碍系指睡眠-觉醒过程中表现出来的各种功能障碍，包括各种原因导致的失眠、过度嗜睡、睡眠呼吸障碍以及睡眠行为异常。阿尔采末病（Alzheimer′s disease，AD）是以记忆力减退、认知功能障碍为特征的中枢神经系统疾病，病情呈进行性加重，在几年内患者丧失独立生活能力，10年左右常因并发感染而死亡。最新研究显示，痴呆患者在症状未出现之前，就表现出频繁、严重的睡眠障碍［1］，越来越多的研究表明，睡眠障碍不仅仅是AD的并发症，它可能是AD的主要致病因素之一。更好的认识睡眠障碍可以有效地改善AD病人的健康，减轻看护人员的负担。

1 睡眠障碍与AD

1.1 AD患者的睡眠障碍 随着年龄的增加，睡眠的时间和质量都会下降，但这一现象在AD患者中表现的尤为明显。AD患者中睡眠-觉醒问题很常见，约有40%的人表现出睡眠障碍，主要临床表现为：白天嗜睡、早醒型失眠、夜间觉醒和日落综合症。在AD病程早期就会影响与睡眠和觉醒相关的重要区域和通路。AD患者的睡眠-觉醒节律明显衰退，痴呆患者晚上经常处于不安状态，而白天则出现频繁的睡意，晚上睡眠时间过少，而白天睡眠增多会增加糖尿病的患病风险［2］。AD患者的睡眠结构发生变化，主要表现为慢波睡眠（slow wave sleep，SWS）和快动眼睡眠（rapid eye movement sleep，REM）减少，觉醒的时间和频率增加。即便是在轻度认知障碍或者非常轻的痴呆患者中，睡眠结构和脑电图参数也存在异常。昼夜节律紊乱和睡眠障碍会导致AD患者病情的进一步恶化。由于长期的夜间看护，AD患者的看护者患睡眠障碍的风险也会增加［3］。AD患者的睡眠紊乱会随着AD的病情发展而加重，对认知损伤、功能衰退都有一定影响，对AD患者及其看护者也会造成极大的危害。保证充足的睡眠，不仅可减缓AD患者病情的恶化，还可减轻看护人员的压力。

1.2 睡眠障碍与β淀粉样蛋白 β淀粉样蛋白（amyloid beta protein，Aβ）沉积是最主要的AD病理特征，Aβ相关的前体蛋白及分泌酶也日益引起重视［4］，一旦脑内出现Aβ斑块，就会引发一系列病变，如神经元丢失、认知功能衰退等。在认知正常的人群中进行的一项横断面研究显示，Aβ沉积与睡眠障碍有关。在AD小鼠模型中，睡眠剥夺可增加Aβ沉积。在人体中，脑脊液中Aβ水平随睡眠-觉醒周期而发生变化。研究者对70位社区老年人（平均年龄76岁）进行了纵向研究，采用PET扫描采集Aβ相关数据，通过受试者自述收集睡眠信息。结果显示，睡眠持续时间短和睡眠质量差的受试者脑内Aβ含量远高于睡眠良好的受试者［5］。一项对社区737位未患痴呆的老人进行的前瞻性研究表明，睡眠片段化程度越高，个体发展为AD的可能性越大，其发病率是睡眠片段化程度较低组的1.5倍［6］。另外，在一项为期2年的横断面研究中发现，临床前AD患者脑内Aβ沉积的出现与睡眠质量差相关，而与睡眠时间短无关［7］。睡眠-觉醒周期会直接影响脑内Aβ水平，动物试验结果显示，睡眠剥夺可增加脑内可溶性Aβ的含量，进而导致Aβ的慢性聚集，最终形成斑块沉积，导致AD临床症状出现；而增加睡眠可导致相反的效果［8］。

细胞外脑脊液中可溶性Aβ含量受神经元活性及睡眠-觉醒周期调控，其与之后脑内出现的Aβ沉积情况直接相关。应用APPswe/PS1δE9模型小鼠（在脑内Aβ斑块未出现之前，小鼠表现出正常的睡眠-觉醒周期和脑脊液Aβ昼夜波动），一旦出现Aβ蛋白沉积，小鼠的睡眠周期即会被打破，脑脊液中Aβ的昼夜波动也随之消失；使用Aβ42主动免疫小鼠，消除脑内Aβ沉积，可使小鼠睡眠-觉醒周期和脑脊液Aβ昼夜波动均恢复正常，这表明Aβ沉积是导致睡眠障碍的一大诱因［9］。

1.3 睡眠障碍与血清载脂蛋白E4 血清载脂蛋白E4（apolipoprotein E4，ApoE4）与AD病理过程有着相当密切的联系，被确认为AD易感基因。在记忆障碍和迟发型家族性和散发性AD患者均过表达ApoE4基因，靶向取代人血清载脂蛋白E4（hApoE4）小鼠在4月龄时会表现出AD病理变化。为了研究睡眠是否影响AD易感基因APOEε4，Lim等［10］收集了698位社区老人（平均年龄82岁）的APOE基因信息及认知测试结果，并对其进行了超过6年的连续跟踪测试和详细记录；此外，还采集到201位受试者尸检数据中的Aβ含量和神经纤维缠结情况，结果显示，在携带APOEε4的群体中，完整的睡眠可降低发展为AD的风险，并减缓年龄相关认知能力衰退和神经纤维缠结的发生。

2 睡眠障碍与AD相互作用的可能机制

Aβ沉积可能通过多种机制导致睡眠-觉醒障碍，如直接干扰大脑内与睡眠相关的关键区域的神经元功能；但是睡眠质量差反过来也可能导致Aβ沉积。这些机制很可能形成了某种正反馈环，将睡眠障碍与AD紧紧的联系在一起，严重危害机体的健康。

2.1 Aβ清除功能障碍 近期研究发现，正如体内的淋巴系统可以通过清除各种毒素，保护机体稳态一样，脑内也存在这样一个类似的系统，由于其主要由胶质细胞组成，故称为胶质淋巴系统（glymphatic system）。胶质淋巴系统通过脑内组织液与脑脊液的交换将废弃产物从脑内清除。而睡眠在维持体内代谢稳态方面有着极其重要的作用，睡眠或麻醉状态下脑组织间隙的体积是清醒状态的1.6倍，这就极大地增加了脑组织液与脑脊液的交换。研究表明，与正常组相比，AD患者脑内Aβ的生成速率没有明显变化，而清除速率却明显降低。睡眠状态下脑内Aβ的清除速率是清醒时的2倍［11］。结果提示，睡眠与Aβ的脑内清除率密切相关，长期睡眠障碍，就会导致脑内Aβ含量持续积累，最终导致斑块沉积，出现明显的AD临床症状。睡眠状态的改变可能是AD的主要致病因素。

2.2 胆碱能系统功能障碍 胆碱能信号作用广泛，在睡眠、注意力、学习和记忆等调节中都起着非常重要的作用。基础实验和临床研究均显示，REM睡眠的开始和维持都依赖于胆碱能信号。AD患者脑内胆碱能神经元大量丢失，乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，AChE）和胆碱乙酰基转移酶（choline acetyltransferase，ChAT）含量明显降低，磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）研究显示，AD患者基底前脑内胆碱神经系统体积明显减小［12］。AD患者的认知功能降低与胆碱能系统的严重缺失有关，胆碱能神经元的缺失导致胆碱递质释放减少，从而影响睡眠时间及睡眠各时相的频率及分布。过表达Happ695突变基因的AD动物模型Tg2576，其脑内会形成年龄相关的Aβ沉积，同时表现出睡眠异常和胆碱功能缺失，用脑电记录其睡眠过程发现REM睡眠减少，同时发现乙酰胆碱神经元受损，说明乙酰胆碱神经元损伤可能导致REM减少［13］。Aβ被动免疫治疗可以逆转22月龄♀Tg2576小鼠出现的REM睡眠减少，但具体的机制还需进一步证实。乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐可以增加AD患者的REM睡眠，这进一步说明胆碱信号介导了AD患者的睡眠改变。

2.3 昼夜节律调节功能障碍 下丘脑视交叉上核（hypothalamic suprachiasmatic nucleus，SCN）是脑内生物节律的调节中心，在此产生各种生理、生化和行为节律，并且使它们同步化。含血管活性肠肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）和胃泌素释放肽（gastrin releasing peptide，GRP）的细胞接受视网膜的传入信息，将光信号传向视交叉上核区的生物节律细胞，从而保证生物节律细胞正常功能的发挥。3×Tg-AD小鼠与非转基因小鼠相比，含VIP的细胞减少，在细胞外Aβ沉积还未出现时就发现其昼夜节律起搏改变，夜间自主活动明显减少［14］，提示昼夜节律异常可能成为AD病理的一种早期预测手段。

褪黑素是由松果腺分泌的一种吲哚胺类物质，具有多种生理功能，包括调节生物节律、清除自由基、改善免疫力和抑制各种生物分子的氧化。褪黑素会随着年龄的增加而逐渐减少，研究发现在AD患者脑内其含量比正常同龄人下降更为明显。AD患者血清和脑脊液中的褪黑素水平都明显下降，其调节昼夜节律的作用也逐渐消失，并且脑脊液中褪黑素含量的降低与AD病理进程有关［15］。临床研究显示，褪黑素可以调节APP代谢，阻止Aβ病理途径，通过增加蛋白水解，从而减少神经毒作用并清除已有肽段。褪黑素不仅可以抑制Aβ的生成，还可以通过与Aβ发生结构特异性相互作用，阻止淀粉样蛋白纤维的形成。褪黑素也可减缓AD样tau过度磷酸化，改善Aβ25～35诱导的大鼠学习记忆功能障碍，在胆碱神经元保护中也起到重要的作用［16］。然而，一旦出现Aβ沉积，其抗氧化和抗淀粉样蛋白作用就不复存在。

2.4 O rexin功能障碍 Orexin受体分为Ox1R和Ox2R，Ox1R选择性和orexin A（OxA）结合，而Ox2R则与 OxA和orexin B（OxB）都有较高亲和力。Orexin是一种兴奋性神经递质，可以促进觉醒，嗜睡症与orexin信号减少有关，orexin的缺乏会引起睡眠紊乱。自发的犬嗜睡症与Ox2R功能障碍有关，而orexin敲除的小鼠也出现了嗜睡症状。尸检AD患者发现，与对照相比，下丘脑内orexin神经元数量减少40%，脑脊液中orexin含量降低14%［17］。Orexin信号对间质Aβ水平的昼夜节律变化也有一定关系，这进一步说明在AD病理过程中orexin信号发挥着相当重要的作用。有病例显示，在青春期患嗜睡症的患者，在老年时发展成了AD［18］，这提示睡眠障碍可能作为AD早期诊断的一个重要手段。

2.5 其它 IL-1β和TNF-α不仅在免疫系统中起作用，其在生理性睡眠调节中也发挥着重要作用。动物试验表明，给予IL-1β和 TNF-α可以增加非快动眼睡眠（non-rapid eye movement sleep，NREM），抑制REM睡眠，AD患者脑内由激活的小胶质细胞和T淋巴细胞产生的IL-1是同龄人的6倍，IL-1β和TNF-α的血清浓度也明显升高。有学者认为散发型AD患病与IL-1β和TNF-α的基因多态性相关，轻、中度AD患者白天嗜睡与血清中TNF-α升高有关［19］。

昼夜节律由生物钟基因调控，AD患者神经元中TGF-β过表达，脑脊液中TGF-β含量升高，TGF-β通过抑制生物钟基因表达，诱导生物钟基因调控异常，从而改变神经传导通路，导致睡眠-觉醒节律异常［20］。AD患者的睡眠紊乱具有一定的遗传性，单胺氧化酶A基因是调节昼夜节律的重要基因，其遗传变异使患睡眠紊乱的概率大大增加［21］。

3 AD相关睡眠障碍的治疗

3.1 非药物干预治疗 目前较为有效的行为学疗法：改变饮食；限制白天小睡的频率和持续时间；改善睡眠卫生，包括仅当困倦时才上床睡觉、每天按时起床；改变环境，如增加白天曝光量（光照疗法）；改变生活方式，如增加体育锻炼和社交活动。

对常规的睡眠时间进行改善，就寝时间进行限制，减少夜间噪音及干扰，限制咖啡和茶等刺激性物质的摄取，加强锻炼，积极参加体育活动和社交活动。这些干预疗法易于实施，对患者的机体无毒副作用，故应在实施药物干预治疗之前予以尝试。参加体育活动和社交活动对夜间睡眠有明显的改善作用，但其在AD患者日常生活中的实施还具有较大的挑战性。步行、光照治疗或两者的结合都可以有效的改善AD患者睡眠，但这些干预疗法必须在看护者的协助下实施，必须坚持，非药物干预治疗应该作为药物治疗的补充予以实施［22］。

3.2 药物干预治疗

3.2.1 镇静催眠类药物 多种药物干预治疗可以缓解AD患者的睡眠障碍。一旦出现失眠问题，通常会使用一些促睡眠药物，如镇静催眠药、镇静类抗抑郁药及镇静类抗精神病药，但这些药物都具有一些明显的副作用。苯二氮卓类药物和镇静类抗精神病药物可以引起日间嗜睡或反跳性失眠，苯二氮卓类药物还会使AD患者的认知功能恶化，故应避免其在AD患者中的应用。具有苯二氮卓样作用的“Z-drugs”，包括唑吡坦、右旋佐匹克隆和扎来普隆，相对于苯二氮卓类药物其副作用少，具有较好的耐受性，但作用效果不佳，而且这些药物也作用于苯二氮卓受体，应用受限。老年痴呆患者在单次口服溴替唑仑后，其活动/静息相活动水平发生明显改变，患者夜间活动明显增加，而白天活动明显减少。故在老年患者，特别是晚期痴呆患者中应用溴替唑仑时，应特别注意并长期观察患者反应情况［23］。对于老年人应用这些药物可能会使病情恶化，应谨慎使用。

3.2.2 胆碱酯酶抑制剂 多奈哌齐、利斯的明和加兰他敏等胆碱酯酶抑制剂在健康受试者中可以减少夜间觉醒，并增加REM睡眠时间。在轻中度AD患者中，加兰他敏和多奈哌齐都可以改善睡眠，具有较好的耐受性和安全性，加兰他敏的效果更好。近期研究表明，多奈哌齐还可以改善重度AD患者的认知功能。据报道，为治疗一位88岁男性AD患者的痴呆症状，医生将利斯的明的晚间剂量由1.5 mg增加到3 mg，随后即出现了REM睡眠障碍［24］，提示在使用利斯的明治疗时应该控制剂量，并跟踪观察患者的睡眠情况。

3.2.3 褪黑素 褪黑素对于AD患者睡眠障碍的治疗还存在较大争议，研究结论不一。3项双盲随机对照试验和多项开放性试验报道，褪黑素可改善AD患者的睡眠质量、减少日落综合症，并且减慢认知损伤的病理进程。睡前服用3 mg·d-1褪黑素可以有效的改善睡眠，并且可以减缓日落综合症。而另一项随机双盲对照试验显示，8.5 mg·d-1速释型和1.5 mg·d-1缓释型褪黑素，每天10∶00 P.M.给药，持续10 d，对AD患者的睡眠障碍没有明显的改善效果［25］。褪黑素治疗主要促进NREM睡眠，在AD患者中能够通过恢复睡眠各时相持续时间，从而显示出良好的治疗效果。褪黑素具有镇静和缩短入睡时间的性质，但它的首选作用不是作为安眠药，而是作为时相药使用。褪黑素的作用效果受AD病理进程的影响，患有神经退行性疾病的患者之间存在较大的个体差异，这就足以解释为什么褪黑素在重度AD患者中治疗效果不稳定［26］。褪黑素结合光照疗法可以很有效地减缓老年患者的认知损伤、增加白天觉醒时间和活动程度、加强静息-活动节律及改善睡眠［27］。

雷美尔通作用于褪黑素受体，与褪黑素的作用方式相似，FDA批准用于治疗一般人群的睡眠障碍，它可以使总睡眠时间增加，并且缩短18～64年龄段患者的睡眠潜伏期，耐受性较好，不会出现其他镇静类药物经常出现的过度镇静、认知损伤等副作用［28］。但其在AD患者中的应用，还很少有报道，故现在还不推荐使用褪黑素及其合成衍生物治疗AD相关的睡眠障碍。

药物干预和非药物干预治疗在AD患者睡眠障碍治疗中都起着非常重要的作用，非药物干预治疗往往可以有效地改善患者的症状，无毒副作用，推荐所有的患者使用。药物干预治疗中，为控制睡眠障碍和精神症状存在一个复杂的用药平衡，故用药时应谨慎权衡，达到最佳治疗效果。

综上所述，当前，人类正面临着人口的快速老龄化，因此在未来的10～15年可能会出现一个AD大爆发，找到准确的病情诊断方法和建立鉴别具有潜在发病风险个体的方法非常重要。然而最新研究数据表明，AD的记忆丧失或认知问题出现前的症状就是睡眠障碍。睡眠障碍与未来发生AD的风险增加相关，我们应该更加积极地识别并治疗睡眠障碍。改善AD患者的睡眠障碍，不仅对患者的健康十分重要，而且还可以减轻患者家庭的负担，对延缓疾病的发展也具有很重要的意义。对于睡眠障碍的监测还有望成为早期AD诊断的有力线索。目前对于AD睡眠障碍的机制研究还不甚明了，仍没有有效的治疗药物，一旦出现睡眠障碍，将会给患者及家属带来极大的痛苦。在未来的研究中仍需对其机制进行深入探究，以便更好地认识并攻克这一严重影响人们生活健康的难题，可能为临床防治AD提供新的方法，也可为AD药物的研发提供新的思路。

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