eIF3a与肿瘤的研究进展

何 晖，尹继业，周宏灏，刘昭前

肿瘤的发生、发展是多基因多步骤的复杂过程，肿瘤的治疗效果在不同的患者之间也存在很大的差异。在近些年的研究中发现，真核细胞翻译起始因子3a（eukaryotic initiation factor 3a，eIF3a）与肿瘤的发生、发展、转移和疗效有密切的关系。本文就eIF3a基因及基因产物与肿瘤的相关性研究现状进行综述。

1 eIF3a的结构及生物学功能

1.1 eIF3a的结构 eIF3a是真核细胞翻译起始因子eIF3家族的一员，也是eIF3中最大的亚单位，以往也被称作P167、p180、p185、TIF32、eIF3S10、eIF3p170、eIF3theta等等。人的eIF3a基因定位于染色体10q26，其翻译的蛋白质是eIF3亚单位A（eukaryotic translation initiation factor 3 subunit A）或称之为 p170［1－2］。

1.2 eIF3a的生物学功能

1.2.1 调节RNA的翻译 从目前的研究来看，eIF3a基因所编码的蛋白质的核心功能就是调节RNA的翻译。经典的调控理论认为在真核细胞中，翻译的起始阶段是一个非常复杂的过程，需要包括eIF3a在内的多种翻译起始因子结合40S核糖体亚基，形成 MetTrna。在正确识别 mRNA 5′端起始AUG密码子后，60S核糖体亚基加入40S核糖体亚基复合物以形成功能80S核糖体，翻译开始。eIF3a在维持大小亚基分离状态方面也起到了非常重要的作用［2］。Wang等［3］在对肝炎病毒转录的研究中发现：eIF3a对丙型肝炎病毒（HCV）合成编码蛋白有十分重要的调节作用，这一过程受内部核糖体进入位点（IRES）所介导的。铁超负荷，在丙型肝炎患者中常见，但潜在的分子机制不清。这项研究发现，细胞内铁的水平与HCV的IRES依赖性翻译起始呈正相关。RTPCR的结果表明，铁剂干预能增加细胞的eIF3a的mRNA的表达水平，而铁螯合剂的作用则是降低。蛋白印迹也证实了这种铁依赖的蛋白表达。此外，硫代反义寡核苷酸对eIF3a基因的抑制能明显降低eIF3a的蛋白水平，并明显降低了铁依赖的HCV翻译，这种铁剂依赖的翻译调控模式在今后的治疗肿瘤的过程中可能会开辟新的思路。

1.2.2 调节细胞周期和细胞分裂 细胞周期与细胞内蛋白变化、微管活动密切相关。Dong等［4］发现eIF3a是含羞草碱作用细胞后，细胞内早期出现下调反应的一个蛋白，并很可能下调其他蛋白质的合成，参与细胞周期调控的影响。尤其是eIF3a的减少可以下调p27kip1、α微管蛋白和核苷酸还原酶M2亚基（RRM2）蛋白的合成，这些蛋白质的合成在肿瘤的发生、发展过程中有很重要的作用。之后的研究进一步明确了含羞草碱可以使哺乳动物细胞周期滞留在G1晚期，而这一作用正是通过对eIF3a的抑制来完成的［5］。近期的研究发现eIF3a的表达随细胞周期的变化而波动，并在S期达到高峰，同时RRM2也出现在S期。单独的eIF3a表达下降也能延长细胞周期，并使细胞增殖率降低，但并没有改变细胞周期分布。提示可能存在外部因素通过影响eIF3a来调整细胞周期［6］。Mills等［7］在胆管上皮细胞的研究中发现了一种特殊的多克隆抗体BD.1，后经验证BD.1的抗原就是eIF3a，且其能够与微管蛋白结合。在染色体发生数目增加时，BD.1水平下降，表达减少，这间接地说明了在有丝分裂时，eIF3a的功能相当活跃。

1.2.3 调节细胞的分化 Liu等［8］的研究表明，eIF3a对鼠结肠上皮细胞的分化发挥着重要的作用。eIF3a的表达可能是肠上皮细胞分化的先决条件。在发育中的小鼠的小肠、胃、肝、肾、心脏都有eIF3a的表达。这表明，eIF3a主要表达在胚胎组织和生长发育期的组织细胞，负责调节细胞分化。这些结果提示eIF3a在不成熟的较原始的细胞中有表达，并且其功能很可能是促进这些组织细胞向成熟阶段分化。人体内的很多肿瘤都具备原始或幼稚的特性，eIF3a在这些肿瘤中是否也有分化调节作用，或者是他们的分化调节作用被某些因素阻断，还有待研究。

2 eIF3a在肿瘤中的作用

在肿瘤中有关eIF3a的研究是很特殊的，早期的研究认为eIF3a促进肿瘤发生，发展，甚至于转移，但新近的一些研究得出了与前期研究不完全一致的结论。

2.1 在肿瘤中的表达情况 代谢及分化异常是几乎所有肿瘤细胞的共同特性［9］。eIF3a对细胞的代谢及分化的调节作用是明确的，所以在肿瘤组织细胞中可能发现高表达的eIF3a。迄今为止，已发现在乳腺癌、子宫癌、胃癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌等肿瘤细胞中都有 eIF3a的高表达［10－11］。但有争议的是这种高表达与肿瘤的进展是否相关。在早期的一项乳腺浸润性导管癌研究中，Bachmann等［12］发现了eIF3a在乳腺癌细胞中高表达。当时认为eIF3a是乳腺癌的低分化及侵袭的标记。Chen等［11］研究了100例食管鳞状细胞癌患者，也发现eIF3a蛋白的表达高于正常人群。然而，之后的研究中发现eIF3a的过度表达和分化的状态之间密切相关，分化程度高的肿瘤组织eIF3a的表达高于低分化的肿瘤组织。此外，eIF3a高表达的患者在肿瘤转移方面，无论是局部或远处转移都明显减少，而且，eIF3a高表达的患者预后更好，有着更好的生存期。多因素分析结果表明，eIF3a可能是一个独立的预后因素。产生这种现象的原因还不明确。eIF3a为什么会在肿瘤细胞中出现这种特殊的表达形式，应该从eIF3a的生物学调节功能及肿瘤的生物学特点两方面进行探索研究。

2.2 eIF3a对肿瘤的发生、发展的影响及可能的调节机制

2.2.1 eIF3a对肿瘤的发生、发展的影响 肿瘤细胞多来源于正常细胞的突变，而正常细胞的恶变最容易出现在有丝分裂期或遗传物质不稳定的阶段。参与正常细胞分裂的基因的下调可能会导致异常的有丝分裂，增加细胞死亡。存活的细胞表现出非整倍体和（或）多倍体，这可以直接导致肿瘤细胞的产生。Roodhart等［13］研究了多个基因的变异与乳腺癌的易感性，发现eIF3a基因，这一维护正常有丝分裂所必需的基因的单核苷酸多态与乳腺癌的发生有直接关联，而eIF3a基因编码的蛋白能够调节细胞周期相关蛋白的翻译。在另外两项有关乳腺癌及胰腺癌的研究中，两个eIF3a的单核苷酸多态（rs10787899和rs3824830）也被发现能够增加乳腺癌和胰腺癌的发病风险［14－15］。eIF3a是肿瘤形成的始动因子吗？Zhang等［16］在NIH3T3成纤维细胞的致瘤性转变的研究中发现过度表达eIF3a可以导致NIH3T3成纤维细胞出现增殖率升高、克隆形成、瘤化生长、接触生长抑制消失、代谢活动升高和细胞凋亡受阻等现象，最终形成了恶性转化。Hwang等［17］在毒理研究中发现多环芳烃强效致癌物，苯并芘（B（α）P）能抑制小鼠骨髓来源的树突状细胞的生长和功能分化，出现潜在的肿瘤发生率升高，同时也出现了eIF3a的表达下调。这表明eIF3a在肿瘤的形成过程中可能参与了免疫识别。但这一结论明显与之前的一些发现相矛盾。在肿瘤的发生过程中，eIF3a究竟是因、是果、还是过程环节；是表象，还是本质需要进一步的研究。

2.2.2 eIF3a调节肿瘤的可能机制 从eIF3a的功能上去考虑其在肿瘤细胞中出现的这种波动性表达可能是找到其真正调节机制的一个可行的方法。①有学者研究证明：在一些真核细胞内，eIF3缺乏eIF3a的参与也具有翻译能力。通过反义核苷酸对eIF3a的封闭，只造成了细胞内15%～20%的蛋白合成减少。这表明它并不是细胞所有蛋白合成的必需因子，但很可能是在细胞的某个特定阶段调控某些特殊种类蛋白翻译的因子［4］。对于乳腺癌及肺癌细胞系的研究发现，应用eIF3a的反义核苷酸来阻断eIF3a的表达，能够明显减少肿瘤细胞的恶性表型。这说明eIF3a能够调控肿瘤细胞的某些特定蛋白质的翻译［18］；② 在肿瘤细胞中，p27发挥了重要的作用，而 eIF3a有明确的 p27调节作用［19］，eIF3a很可能通过这种机制调控肿瘤细胞的生长［4］；③eIF3a能够调控核糖核苷酸还原酶M2亚基（RRM2）的合成，在肿瘤细胞中RRM2是细胞恶性进展的关键因子，eIF3a的水平提高，能明显提高RRM2的水平［20］；④干扰素作为免疫监视的关键因素，有对抗肿瘤的作用。干扰素诱导的eIF4b在Ser422位点的磷酸化，是eIF4b激活的环节，而这一过程依赖eIF4b和eIF3a之间的相互作用来完成。Kroczynska等［21］的研究显示，eIF3a基因的敲除阻断了干扰素诱导蛋白的表达，这表明eIF3a在干扰素信号途径中可能会减少正常细胞生长因子的表达，减低免疫监视功能，促进细胞向肿瘤转化。

3 eIF3a对肿瘤治疗药物疗效的影响及机制

3.1 eIF3a对肿瘤治疗药物疗效的影响 关于eIF3a对肿瘤治疗药物的影响，多数学者认为eIF3a是影响肿瘤治疗效果的积极因素。Yin等［22］在肺癌的研究中发现，eIF3a高表达的肺癌患者对铂类为基础的治疗敏感。eIF3a基因的敲除或过度表达，分别增加和减少肿瘤细胞对顺铂和蒽环类抗癌药物的抵抗。Spilka等［23］在应用组织微芯片技术对103例口腔鳞状细胞癌患者的组织标本进行分析，发现这些组织标本中有部分标本存在eIF3a的高表达。所有患者均接受了铂类为基础的化疗，eIF3a蛋白高表达的患者对铂类为基础的化疗有更好的反应，且这部分患者的整体生存率更高。高表达eIF3a的肿瘤可能提示一个良好的肿瘤预后。

3.2 eIF3a影响肿瘤治疗药物疗效的机制 Liu等［24］以鼻咽癌细胞作为模型系统，检测到了eIF3a对DNA损伤核苷酸切除修复蛋白质（NER）合成的负调节，对顺铂敏感的鼻咽癌细胞株有eIF3a的高表达；敲除eIF3a则对顺铂产生了抵抗。这表明eIF3a的表达在顺铂诱导鼻咽癌细胞凋亡的过程中有重要的作用。这种作用很可能是通过调节NER蛋白质的合成来完成的。

4 展望

恶性肿瘤目前还是不治之症，其发生、发展的机制尚未阐明。eIF3a作为细胞翻译过程中的重要调节因子，必然和肿瘤的发生、发展及治疗有一定的关联，但目前对于eIF3a基因如何影响肿瘤的生物学特性尚未有统一定论。综合文献分析，笔者认为eIF3a基因对肿瘤的调节很可能是一种双向的生物学行为，这一基因在人群中的差异可以影响化疗药物的敏感性，进而影响预后。这一点还有待进一步深入的研究加以证明。另一方面，eIF3b、eIF3h、eIF3g和eIF3l等都有证据表明和肿瘤的发生相关，任何一个组分的变化都可能会对肿瘤的病理生理过程产生影响，在考虑eIF3a的作用时，还应充分兼顾eIF3家族作为一个整体在肿瘤发生、发展中的作用。

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