中药及天然药物在肿瘤镇痛中的研究进展

朱友文，黄亚男，霍海如，代宝强，朱亚英，魏玉娜，宋 灿，谭余庆

(中国中医科学院中药研究所中药安全评价中心，北京 100029)

癌性疼痛是癌症患者在各种有害因素刺激下产生的疼痛，是恶性肿瘤常见症状之一，其中晚期癌痛常表现为总疼痛，癌痛患者同时存在身体组织的病理性改变和压力造成的心理变化。癌性疼痛为各种对身体有害刺激因素所引起的疼痛总称，如躯体性、心理性、精神性、社会型及经济性诸多因素[1]。在中医理论体系中，癌痛本身是多因素共同作用的结果，病机既有“不通则痛”又有“不荣则痛”。肿瘤的基本病理在于正虚邪实，实证是由于气滞血瘀、痰湿内壅等引起脉络闭阻、瘀塞不通而致痛；虚证是由正气虚脱、经络脏腑失养而引起的疼痛。世界卫生组织(WHO)大力倡导的癌症三阶梯止痛疗法可使85%～90%的癌性疼痛获得良好缓解，按此疗法，吗啡镇痛对于中重度疼痛患者来说是首选，但此方法的药物用量难以控制，存在毒副作用和耐药性。再者，癌患中晚期多气血亏虚，诊疗过程中手术、放化疗攻伐，大量应用阿片类药物可引起头痛、头昏、嗜睡、恶心、呕吐及便秘等不良反应[2]，常合并多脏器并发症，因此寻找新的止痛方法具有重要的临床意义。目前对肿瘤镇痛药物的探索研究中, 中药、天然药物显示出药效良好、无成瘾性、不良反应少及资源丰富等优势, 引起人们广泛的重视。

中医理论认为，肿瘤的病机特点为全身属虚、局部属实，多数病程较长，久病成瘀、久痛入络，痛为局部气血不畅所致，治疗当以扶正祛邪为原则，攻补兼施，使正强而邪退。扶正以阴阳气血为纲，五脏虚候为目，祛邪主要有活血、解毒、理气、化痰、散结诸法，根据中医藏象学的五脏中心理论，视癌肿所在部位、区分五脏所主，结合疼痛特点辨别病邪偏盛兼夹选方用药[3]。

1 中医方药对癌痛的缓解治疗

辨证治疗癌痛是中医临床用药的原则和特色，一系列实验表明在中医理论指导下，中药缓解癌性疼痛达到良好效果，可以成为吗啡、羟考酮等阿片类药物替代选择之一。付善灵等[4]对维普全文期刊1991年1月至2010年12月中医药治疗肿瘤疼痛的文献进行统计分析，结果表明癌痛较为常见的辨证分型有如下几类：瘀血阻络、热毒郁结、肝郁气滞、气滞血瘀、痰湿凝聚、气血亏虚、阳虚寒凝、阴虚内热、湿热内蕴、痰瘀互结等。与此相对，治疗癌痛的常用方法为活血化瘀、清热解毒、疏肝理气、解毒化湿、滋阴补血、温经散寒、温阳益气、化痰散结等。葛瑞昌[5]用制川乌15 g、蜂蜜30 g分2次服用治疗晚期癌痛，结果表明此疗法与杜冷丁(每次肌注100 mg)有类似的治疗效果，且对消化道癌痛有更好的效果。陈泰华等[6]用双柏散(由大黄、薄荷、黄柏、泽兰、侧柏叶等组成)治疗57 例癌性疼痛患者，其中包括肝癌、肺癌等并发转移患者，方法为100～300 g药物外敷4～6 h，每日1次，2周为1个疗程。结果完全缓解21例，部分缓解22例，轻微有效11例，无效3例，总缓解率为94.74%，其中以治疗胁肋部疼痛效果最好，对病灶局限、病位表浅的癌症如肝癌、肺癌、胸膜转移癌等疗效明显。在天然药物治疗癌痛方面，钙道阻滞剂乌头碱等具有增强阿片类药物的抗伤害作用并延长其作用时间, 增强维生素K、颅痛定的镇痛作用，大多数乌头类化合物可以与吗啡协同增强镇痛作用，这为临床合用2种药物以减少吗啡等镇痛药用量和副作用并提高镇痛效果都有帮助[7]。朱建伟等[8]试验表明, 马钱子碱有显著的镇痛作用, 且在一定剂量范围内其药效强度与给药剂量正相关。通过与阳性药物吗啡对照发现，其镇痛作用的强度与吗啡10 mg/kg腹腔注射相当。另外，中成药治疗癌痛也有报道，周蕾等[9]使用癌痛灵栓剂治疗60例伴有中重度癌症疼痛的恶性肿瘤患者，采用交叉设计、自身对照的方法，按入组顺序随机分为试验组和对照组。试验组给予癌痛灵栓剂每12 h1粒纳肛，对照组给予硫酸吗啡控释片每12 h 20 mg口服。2组病人连续用药2 d后，观察疼痛强度差、总疼痛强度差、疼痛缓解度、总疼痛缓解度、中度以上疼痛缓解率、总镇痛分等镇痛评价指标。试验结果表明，试验组各天的总疼痛缓解度、总镇痛分高于对照组(P<0.05)；生存质量方面，2组在疼痛、失眠方面均较治疗前有好转(P<0.05)。孙元鹏[10]使用消瘤贴(由生半夏、生南星、鹿角、硇砂、蟾蜍组成)观察60例患恶性肿瘤病人，根据疾病的不同贴敷相应的穴位。10 d后治疗组与对照组比较，止痛起效时间短、止痛持续时间长，且疼痛程度及级别改善均优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

2 中药镇痛机理

2.1 减少外周致痛物质

通过减少以白细胞介素-8为代表的细胞因子类物质、前列腺素(PG，prostaglandin)、NO、超氧阴离子等外周物质的生成，中药可减弱疼痛传入神经系统的刺激，达到镇痛效果。张明发等[11]报道，附子、肉桂、干姜、丁香等8味温里药通过抑制花生四烯酸(AA，arachidonic acid)代谢，促进糖皮质激素释放，可以达到镇痛抗炎作用。胡文辉等[12]研究表明，NO作为神经递质参与感觉传递，在外周及脊髓水平，NO具有镇痛和致痛的双相作用。鄢顺琴等[13]发现，芍药甘草汤可明显降低冰醋酸致痛模型小鼠血清及脊髓中NO的浓度，认为芍药甘草汤的镇痛部位在外围神经末梢或者中枢神经，其镇痛机理可能与一种新的第二信使神经递质NO有关。青藤碱是从青风藤中提出的生物碱单体，有较强的抗炎镇痛作用，汪倪萍等[14]发现给大鼠腹腔注射50～100 mg/kg青藤碱能明显抑制蛋白和角叉菜胶所致足肿胀，减少炎症渗出物中PGE含量。孟明慧等[15]研究表明，中药复方癌痛克(由全蝎、天南星、大黄、川芎等组成)能明显提高小鼠血液中超氧化物歧化酶含量，并能减少脂质过氧化代谢产物。从野罂粟中提取得到的野罂粟总生物碱具有较强的镇痛作用、较低的毒副作用和不易出现躯体依赖性，可能是一种新型镇痛药。杨宇杰等[16]研究发现，野罂粟总生物碱的镇痛作用部位主要在外周，同时也具有中枢镇静作用。张沁园[17]通过观察测定小鼠热板致痛、醋酸扭体反应等指标，表明抵当陷胸汤对实验性癌痛有显著镇痛效果，其镇痛作用与剂量有关，且持续时间和效果与治疗对照组(盐酸曲马多缓释片)相当，与空白对照组比较差异有统计学意义(P< 0.01)，并能显著降低小鼠腹腔冲洗液中前列腺素E2(PGE2)含量。

2.2 减轻局部致痛物质的堆积

中药可通过改善微循环、扩张血管、降低血液黏度和抑制血小板聚集等使血流速度加快，局部致痛物质得以快速代谢转移而镇痛。翁维良等[18]实验研究结果表明，活血散瘀类中药可以通过降低红细胞表面电荷使细胞间排斥力增大，从而改善4项红细胞流变性参数，即防止红细胞聚集，改善红细胞变形性，降低纤维蛋白原含量和降低血液黏稠度。动物药中的虻虫可降低血红细胞压积，改善红细胞聚集性和变形能力，亦可降低血栓弹力图最大幅度、弹力度及最大凝固时间，降低血小板黏附性、血浆凝血因子Ⅰ，改善红细胞电泳率。李书成等[19]报道，消痞镇痛膏可明显降低模型组小鼠腹腔内液的cAMP、PGE2和Ca2+，减少内源性致痛物及疼痛传递信使。朱海扬等[20]总结报道黄酮类化合物的药理研究进展，野菊花总黄酮可通过抑制小鼠腹腔巨噬细胞中PGE2和白三烯B4，从而减轻耳、足爪肿胀而镇痛。周效思等[21]在用热板法研究10%的威灵仙水提液对小鼠的镇痛作用发现，其可明显延长热板所致的小鼠舔后肢的时间，减少小鼠扭体反应次数，镇痛效果与2 mg/kg的吗啡相当，且对小鼠耳肿胀及大鼠足肿胀均有显著的抑制作用，降低毛细血管的通透性，抑制醋酸所致的小鼠腹腔炎症渗出。

2.3 调节c-fos基因

c-fos原癌基因是一种即刻早期基因，耦联细胞外信息与细胞内靶基因的转录，被称为核内“第三信使”。大量研究表明，c-fos基因参与细胞的正常生长、分化过程，调节细胞内信息的传递过程，且其在中枢神经系统内的表达与痛觉调控密切相关[22]。c-fos作为伤害性刺激的标志物，研究其与痛觉调控的关系，有助于解决痛觉的形成及调控机制和镇痛原理，并能帮助评价药物镇痛效能。胡一冰等[22]报道，复方天麻制剂能显著抑制疼痛大鼠心脏、皮肤组织增强的c-fos表达，与模型组比较差异有统计学意义。姜涌等[23]用免疫组化方法测定大鼠脊髓背角c-fos的变化，结果表明中药止痛巴布贴通过影响ERK-CREB信号通路，减少c-fos基因的表达，改善中枢敏化从而发挥明显的镇痛作用。

2.4 调节神经系统

β-内啡肽作为经典内源性镇痛物质，在下丘脑、脑和脊髓中广泛分布，可产生很强的镇痛效应。5-HT(5-hydroxytryptamine，5-HT)在外周虽为致痛物质，但在中枢可抑制脊丘束神经元的活动，产生镇痛效应。去甲肾上腺素在中枢亦有镇痛作用，其效应与5-HT相互依赖，中药通过增加中枢此类物质产生明显的镇痛效应。郑平[24]最早报道乌头碱(AC)的镇痛作用部位，AC镇痛作用不仅与中枢去甲肾上腺素系统有关, 也与中枢阿片系统有密切关系。Uedas 等[25]报道，口服桂姜草枣黄辛附汤提取剂(TJ-8023) 的镇痛作用既能被鞘内注射3种5-HT能受体拮抗药所抑制, 又能被5-HT所增强，表明5-HT能神经末梢和受体在TJ-8023的镇痛作用中起重要作用， 提示此作用至少部分受下行5-HT能神经系统调节。谢力子等[26]报道，复方芩柏颗粒能使小鼠脑组织5-HT、多巴胺的含量提高，而肾上腺素的含量降低，提示该复方制剂的镇痛作用可能与其改变中枢单胺类递质有关。

3 展望

疼痛给中晚期癌症患者带来了极大的痛苦和经济负担，降低了患者的生存质量，是目前最常见最需要解决的临床问题之一。在临床实践中，根据癌痛的临床表现特点，正确实施中医辨证治疗，可以有效提高癌痛患者的依从性并减轻其痛苦，改善生存质量。当前，对于中药和天然药物的研究越来越多，有望起到增效减毒的作用，从而在肿瘤镇痛领域发挥不可替代的作用。

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