肠道菌群与心血管疾病的研究进展

赵 莹 付 军

(吉林大学第一附属医院，吉林 长春 130012)

肠道菌群被喻为人体的“微生物器官”，参与、辅助宿主能量代谢，调节先天与获得性免疫，构成人体肠道的生物学屏障〔1〕。研究显示，肠道菌群结构紊乱不仅与消化系统、内分泌系统、肿瘤等疾病相关，而且与心血管疾病的发生相关。肠道菌群可能通过参与调解宿主胆固醇代谢、氧化应激和炎症导致动脉粥样硬化发生，从而促进心血管疾病的发生、发展。

1 肠道菌群概述

人体携带细菌数量1014，基因数量300万个，是人类自身基因的100倍，总重量1.275 kg，其中1.0 kg细菌寄居在胃肠道，包括30 属500种，以厌氧菌为主。肠道中数百兆的微生物与人类共生，其中双歧杆菌、乳酸杆菌、乳链球菌等占80%，对人体有益，产气荚膜杆菌、假单孢菌、粪肠球菌、葡萄球菌、绿脓菌等有害〔2〕。肠道菌群像人体器官一样消耗、存储和重新分布能量，生理性地调控重要化学物质转化，通过复制来维持和修复自身，并与宿主之间进行信息交流，人体为肠道菌群提供生命活动的场所，同时宿主的年龄、营养、免疫状态、肠道内的消化底物及周围环境的改变等因素可以改变肠道菌群的结构〔3〕。肠道菌群结构紊乱不仅可以引起宿主腹泻、便秘、肠炎等消化系统疾病，还会诱发肿瘤、内分泌及心血管系统疾病。益生菌源于希腊语“对生命有益”,是肠道的固有菌群结构，主要是乳酸菌类，如乳酸杆菌、双歧杆菌等。益生菌可调节宿主的肠道菌群，提高机体对营养物质的消化与吸收，调节机体免疫功能，降低血胆固醇水平〔4〕。

2 肠道菌群与心血管疾病

2.1肠道菌群与胆固醇代谢 血清胆固醇水平与冠状动脉粥样硬化性心脏呈正相关。低密度脂蛋白(LDL)是转运肝合成内源性胆固醇的主要形式。LDL可进入动脉壁内皮下间隙，被氧化后由巨噬细胞摄取形成泡沫细胞，促进动脉粥样硬化产生〔5〕。胆汁酸是胆固醇在肝脏的代谢产物，胆汁促进脂肪酸的吸收、排泄及溶解〔6〕，同时胆红素是强有力的生理性抗氧化剂，进入肠道的初级胆汁酸由肠道的细菌酶催化胆汁酸的去结合反应生成次级胆汁酸，且体内10%的胆固醇由小肠合成〔7〕。肠道菌群不仅能调节能量代谢途径中的某一环节，还可以通过改变菌群结构或调节宿主脂代谢相关蛋白酶来影响宿主能量平衡。胆汁酸主要通过负反馈机制调节自身代谢，胆汁酸增多激活法尼酯衍生物X受体(FXR)，抑制胆汁酸合成的限速酶——胆固醇7α羟化酶(CYP7A1)转录，胆汁酸合成减少〔8〕。研究发现，小鼠肠道菌群通过降低一种天然的FXR拮抗剂——牛磺β鼠胆酸水平调控小肠中FXR受体，减少胆汁酸的合成，从而血清胆固醇水平升高〔9〕，促进动脉粥样硬化产生，导致心血管疾病的发生、发展。

肠道菌群结构失衡可以促进动脉硬化的发生，但益生菌同时对心血管存在保护作用。研究〔10〕表明，双歧杆菌等微生物通过由bsh基因编码的胞内酶——胆盐水解酶(BSH)水解氨基化合物，使胆盐去结合的作用，阻断肠-肝循环，可以降低血清胆固醇。益生菌M7-5、M2-1可通过抑制肝脏FXR、上调肝脏LXR的表达促进机体胆汁酸排泄，从而降低胆固醇水平。他汀类药物可发生横纹肌溶解，贝特类药物可增加非冠脉疾病死亡率，胆酸结合树脂类药物未发现降低疾病总死亡率〔11〕。益生菌作为潜在的降脂药物具有较少的副作用，在临床上治疗高脂血症具有广阔的前景。

2.2肠道菌群与动脉粥样硬化

2.2.1氧化应激 尿酸存在致氧化作用，血尿酸水平增加使机体产生的氧自由基增多且超出机体对氧化物的清除能力，氧化物与抗氧化物质失衡，产生氧化应激，产生血管内皮功能障碍，参与炎症反应，促进动脉粥样硬化发生，血尿酸水平可能成为冠心病的独立危险因素〔12〕。研究〔13〕表明，冠心病患者肠道菌群结构失衡，大肠杆菌、幽门螺杆菌、链球菌含量增加，双歧杆菌、乳酸杆菌含量减少；肠道菌群对尿酸的分解活性与大肠杆菌的含量呈正相关，且血尿酸水平增高。机体自身可维持尿酸代谢的平衡，肠道菌群结构改变增强尿酸分解活性，尿酸经肠道排泄增多，导致血尿酸增高，从而诱导氧化应激〔14〕。类胡萝卜素作为抗氧化剂，具有抗心绞痛、脑卒中作用。肠道菌群失衡与动脉粥样硬化相关，且正常人较动脉硬化患者合成类胡萝卜素的基因增多〔15〕。肠道菌群紊乱引起含有合成类胡萝卜素基因的细菌减少，血类胡萝卜素水平降低，产生的抗氧化作用减弱，从而促进动脉粥样硬化发展。

2.2.2炎症 伴有免疫反应的炎症过程贯穿于动脉粥样硬化的始终〔16〕。研究〔17〕显示，肠道中细菌与动脉粥样硬化的血清标志物相关，且在动脉斑块中可发现细菌DNA及大量白细胞。磷脂酰胆碱代谢通路中，胆碱在肠道菌群作用下生成三甲胺(TMA)，随后在肝脏被黄素单氧化酶(FMO3)氧化生成氧化TMA(TMAO)，TMAO可使腹腔巨噬细胞CD36、SR-A1的mRNA 和表面蛋白水平显著提高，巨噬细胞来源的泡沫细胞是动脉粥样硬化斑块脂质条纹期的标志，从而促进动脉粥样硬化发生，增加心血管疾病发病的风险〔18〕。Toll样受体(TLR) 是介导天然免疫反应的一类跨膜受体蛋白，除TLR3外，髓样分化因子88(MyD88)参与引起核转录因子(NF-κB)易位进入细胞核内，启动炎症因子转录〔19〕。肠道菌群失衡可能导致TLRs信号转导通路的激活，从而促进了动脉粥样硬化的发生〔20〕。Hooper等〔21〕研究表明，肥胖小鼠肠道中拟杆菌数量减少，而硬壁菌门细菌增多。“节俭基因”假说提出，肠道微生物为避免被宿主淘汰，对食物分解和代谢处在一个较高水平。肠道菌群可抑制循环脂蛋白酶抑制因子的表达，使体内三酰甘油蓄积〔22〕。TLR4可特异性的识别革兰阴性细菌脂多糖(LPS)并介导炎症反应。研究〔23〕表明，高脂肪摄入与血LPS水平呈正相关，高脂饮食可增加肠道黏膜通透性，肠道LPS增多，血LPS水平升高。脂肪组织产生肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-6、分解脂联素mRNA、诱导胰岛素抵抗、减少内皮细胞产生一氧化氮、增加氧自由基的生成、产生内皮功能障碍，从而促进动脉粥样硬化的发生〔24〕。

双歧杆菌可增加胰高血糖素样肽(GLP)-2表达，从而促进紧密连接蛋白、ZO-1、闭锁蛋白的表达，肠道黏膜通透性下降，使血LPS水平下降，减轻宿主炎症反应〔25〕。IL-10可抑制炎症因子释放，限制动脉粥样硬化血栓复合物形成，降低基质金属蛋白酶(MMP)-9活性,增加MMP组织抑制剂 (TIMP)-1水平〔26〕。鼠李糖乳杆菌(LGG)可增加IL-10R亚单位(IL-10特异性复合物受体)的表达，并降低巨噬细胞炎性蛋白(MIP)-2、TNF-α水平，对心血管存在保护作用〔27〕。

3 展 望

肠道菌群在漫长的进化过程与宿主形成了平衡稳定的利益组合体，一旦这种平衡被打破，就会促进人体疾病的发生、发展。基因测序技术的发展、人类肠道元基因组计划的启动，有利于肠道菌群与人类疾病关系的进一步研究。目前对肠道菌群与胃肠道疾病、肿瘤、内分泌疾病的研究较丰富，心血管疾病的研究尚处于起步阶段。肠道菌群失衡可通过促进胆固醇的蓄积、氧化应激、炎症因子的释放促进动脉粥样硬化的发生，而肠道中的益生菌可降低血胆固醇、抑制炎症因子的表达，对心血管存在保护作用。应用益生菌调整肠道菌群结构，可能成为心血管疾病治疗的一个潜在靶点。

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