淋巴瘤治疗前后营养代谢及营养支持研究进展

吴 梦，朱 军

北京大学 肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所淋巴肿瘤内科恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京100142

淋巴瘤是起源于淋巴组织的恶性肿瘤，临床表现多样。目前淋巴瘤有逐年增长趋势，淋巴瘤在我国的总发病率男性为1.39/105、女性为0.84/105，其死亡率为1.5/105，排在恶性肿瘤死亡的第11～13位。由于其病程长、预后较好的特点使其对淋巴瘤患者的长期随访与管理的重要性逐年提升。患者营养状态的好坏在一定意义上决定着患者对疾病及治疗的耐受。患者营养状况的变化对于诊治用药、疾病预后、并发症的发生及住院费用等均有一定影响。因此对淋巴瘤患者营养状况合理评估及调整具有重要意义。临床上常通过营养筛查量表、间接静息能量代谢 (resting energy expenditure，REE)及身体指标测定评估患者营养状况。本文就淋巴瘤患者治疗前后营养代谢变化及现有营养治疗进展予以综述。

治疗前淋巴瘤患者静息能量及营养代谢状况

静息能量代谢除与患者营养的摄入、吸收、利用及本身瘦体组织成分相关外，与肿瘤细胞能量代谢特点关系密切［1］。因此肿瘤病理类型和生长部位的差异对REE均有不同程度的影响。通过间接能量测定可以获得实际的REE，以及糖、脂肪及蛋白质三大营养物质的代谢量。目前该领域针对淋巴瘤的研究较少，仅Humberstone和Shaw［2］对小样本量 (8例)初诊淋巴瘤患者利用核素标记6-3H-Glu、U-1HC-Glu、14C-尿素技术以及间接静息能量代谢测定仪测定其代谢情况，结果显示淋巴瘤患者REE水平与健康志愿者相似，而与其他血液系统疾病患者相比，淋巴瘤患者葡萄糖生成减少，有氧酵解增多，且糖在体内循环利用明显减低。此外，朱步东等［3］依据身体指标测定结果表明，初诊淋巴瘤患者发病时体重/既往体重＜90%的发生比例为14%(7/48)，远小于肝癌、胃癌、直结肠癌等实体肿瘤患者发生率。该现象可能与初诊时淋巴瘤患者肿瘤分期较早或淋巴瘤自身代谢特点相关。结合淋巴瘤种类多、分布广泛的特点，猜测不同类型、位置及分期的淋巴瘤可导致不同REE及三大营养物质代谢，但至今鲜有相关文献报道。

化疗对淋巴瘤患者的影响

淋巴瘤的主要治疗方法是化疗。化疗相关消化道反应为最常见不良反应之一。它导致患者营养物质摄入与吸收减少，从而影响其营养代谢。化疗导致骨髓抑制及继发感染亦可影响机体代谢水平。Kajiume等［4］对8例血液病患者研究显示外周血造血干细胞移植患者的体重、体脂、胆固醇、蛋白质、前白蛋白等营养指标虽比骨髓造血干细胞移植的患者恢复较快，但两种移植都会影响到患者营养状况，提示治疗方式的选择将会影响患者营养状况。此外，化疗相关黏膜损伤越来越受到关注。尽管有研究表明氨基酸类营养物质吸收并不会因肠道黏膜受损而减少［5］，但更多研究认为在多类肿瘤中，重度黏膜炎 (尤其口腔黏膜炎)使患者经口进食困难，致肠外营养应用比例增高、时间延长，同时阿片类止痛药及抗感染治疗增多，延长住院时间、增加住院费用，明显降低患者生活质量、增加医疗资源消耗［6-9］。McCann等［10］对 88例大剂量化疗后非霍奇金淋巴瘤患者的研究显示，42%患者发生重度口腔黏膜炎，肠外营养的应用及持续时间在此类人群中都有显著增加。Gil等［11］对297例接受大剂量化疗及造血干细胞移植的血液病患者 (其中淋巴瘤患者179例)进行研究，结果显示32%患者患有中性粒细胞减少性小肠性结肠炎，从而影响食物正常摄入及吸收，其中非霍奇金淋巴瘤患者患病率较其他血液系统疾病患者显著增加。

营养支持对淋巴瘤患者的帮助

营养药理学的发展已将营养支持的作用提升到了整体治疗的新高度。2009年美国肠外肠内营养学会(American Society for Parenteral and Enteral Nutrition，ASPEN)发布的临床肿瘤患者营养支持治疗指南提示，营养支持在肿瘤患者的手术、化疗、放疗等治疗过程中并不需要常规使用，但若存在营养不良或有营养不良的风险时，进行营养支持是必需的和正确的［12］。通过营养筛查，即体征和实验室检查测定可对患者营养状况进行评定。正确的营养评估是识别患者营养问题、判断其是否需要营养干预的重要手段。在众多筛查量表中，ASPEN［12］推荐了主观整体营养评分量表作为肿瘤患者进行营养不良筛选的量表。此外，临床常将间接静息能量代谢测定作为能量及三大营养物质代谢评估的“金标准”，并以此指导临床营养支持方案［13］。任建安等［14］研究提示以间接能量代谢结果指导临床营养支持方式，较之其他公式法营养供给，可在保证体重、淋巴细胞计数、氮质平衡等方面无差异，同时减少并发症发生及医疗成本。此外，身体指标测定 (体重、体重指数、上臂中部肌肉周长等、肱三头肌皮褶厚度)、部分实验室检查数据 (总蛋白、白蛋白、前白蛋白、转铁蛋白、胆碱酯酶、绝对淋巴细胞计数、血红蛋白)及功能检测 (肌力测定)亦能反映患者的营养状况［15］。

营养支持的途径

营养支持包括肠内营养、肠外营养。肠内肠外营养各有利弊，方式的选择主要受胃肠道功能影响。Gómez等［16］对55例骨髓移植患者研究表明，仅14.5%的患者可保持肠内营养 (其中75%为淋巴瘤患者)，大部分患者仍需肠外营养支持。Aoyama等［17］对37例接受造血干细胞移植的淋巴瘤及多发性骨髓瘤患者研究显示接受规范营养指导患者经口摄入能量较非营养支持组增多，且该组患者体重下降较之非营养支持组患者明显减少。Jiménez等［18］对62例应用肠外营养支持的骨髓移植患者的研究显示不同配方营养液可造成患者营养状态恢复差异，即45%支链氨基酸较之22.5%的配比法更有利于患者营养状态恢复，而改变三酰甘油配比方法对患者营养状态影响较小。

淋巴瘤患者营养支持的原则遵循一般患者或危重患者的营养支持的普遍原则，即胃肠有功能首选肠内营养，胃肠道功能不全或障碍时使用肠外营养。需要注意的是，淋巴瘤患者接受大剂量化疗及骨髓移植一直处于免疫功能异常状态。一项231例骨髓移植后的血液疾病患者 (包括淋巴瘤14例、急慢性淋巴细胞白血病203例及骨髓纤维化2例、骨髓异常增生综合征13例及骨髓瘤3例)研究表明，长期经口进食障碍可造成更加严重移植物抗宿主反应［19］。Seguy等［20］研究显示在异体造血干细胞移植中，肠外营养较肠内营养能更有效减低急性期移植物抗宿主反应及降低100天感染致死率。因此，ASPEN［12］更推荐肠内与肠外营养联合使用，以获得肠内营养维护肠黏膜屏障与免疫调控功能，肠外营养来提供能量与营养底物的总需要。在接受肠外营养时亦需注意导管相关感染及过度供给、体内高血糖状态带来的感染风险［21-23］。

目前一些含有特殊底物如谷氨酰胺、脂肪酸和支链氨基酸的免疫营养制剂已投入临床。有研究表明谷氨酰胺有利于减少口腔黏膜炎的发生［24］，加入谷氨酰胺的营养支持会增快骨髓移植患者淋巴细胞复原速度［25］，同时能降低黏膜炎评价指数［26］。而选择肠内或肠外营养方式摄入谷氨酰胺并不造成化疗并发症(如粒细胞缺乏时间、黏膜炎等)及医疗成本的差异［27］。亦有研究显示并非所有移植患者都适合肠外营养支持或谷氨酰胺营养治疗，角皮生长因子或糖肽的应用也许可以降低重度和持续性黏膜炎患者对全胃肠外营养的需求［28］。此外，Kennedy等［29］在儿童淋巴细胞白血病患者研究中表明抗氧化物 (维生素E、维生素B、胡萝卜素等)摄入亦有利于减低化疗不良反应。而专门针对淋巴瘤患者的营养干预方式及成果尚缺乏相关报道。

综上，初诊淋巴瘤患者静息能量代谢与正常人相似，营养不良发生率较其他恶性肿瘤患者低，但仍存在糖代谢障碍，化疗及骨髓移植可造成患者营养及免疫状态下降。对淋巴瘤患者营养状况的研究目前仅限于对REE的了解，缺乏对实测REE下糖、蛋白质和脂肪三大营养素的研究。营养状况筛选、评定及以此为依据制定的个体化营养治疗方案对淋巴瘤患者治疗有较大益处。以肠内营养为主的营养支持及谷氨酰胺等营养物质的添加更有助于患者营养及免疫功能改善。在营养评估、营养免疫及治疗领域淋巴瘤相关研究尚有待加强与完善。

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