牛蒡子的研究进展

曾晓燕，戴 岳，夏玉凤*

(中国药科大学 1.中药分析教研室；2.中药药理教研室，江苏 南京 210009)

牛蒡子为菊科牛蒡属植物牛蒡(ArctiumlappaL.)的干燥成熟果实，为一传统中药，历版药典均有收载。牛蒡子始载于《本草图经》，味辛苦，性寒，归肺胃二经，具有疏散风热、祛痰止咳、解毒透疹、利咽消肿等功效，用于风热感冒、风热或肺热咳嗽、咽喉肿痛、斑疹不透、疹出不畅、疮疡肿毒及痄腮等[1]。因牛蒡子具有抗肿瘤、抗炎、抗糖尿病和抗流感病毒等多种药理活性，近二三十年牛蒡子成为国内外研究的热点。本文就牛蒡子的资源分布、化学成分、药理活性及其药代动力学特征的研究概况进行总结，为其资源的合理利用、研究开发和临床应用提供参考。

1 资源分布

牛蒡在我国分布广泛，蕴藏量丰富，野生和栽培品均有，但以野生获得居多，有少量的栽培。牛蒡为深根性喜肥作物，适应性较强，耐寒，耐干旱，不耐涝，较耐盐碱。多见于山坡、山谷、田野、路旁、林缘、村边、灌木丛中等，低山区和海拔较低的丘陵地带最适宜生长，土壤肥沃之地，长势良好[2]。牛蒡在江苏、山东、河北等省有大量栽培。牛蒡子依产地而分，有四大源流。东北产区的称作“关大力”，浙江桐乡产区的称作“杜大力”，四川产区的称作“川大力”，湖北产区的称作“汉大力”或“泽大力”。一般认为浙江嘉兴桐乡产的牛蒡子即“杜大力”的质量最佳[3]。但资源考察发现，因牛蒡子价格低廉，桐乡未见野生和栽培牛蒡子，该地区基本不再生产种植本药材。在实际资源调查研究中发现东北产量最大、质量评价最好，野生资源的蕴藏量最大，并有少量的栽培[2,4]。

许亮[2]采用中药材产地适宜性分析地理信息系统(TCMGIS)对牛蒡子药材适宜产区区划进行分析，包括全国范围取样的牛蒡子药材适宜区分析、“关大力”药材适宜区分析、“川大力”药材适宜区分析，加权方法进行数据运算，发现“关大力”生态适宜性最强，分布区面积最大，符合文献记载和实地资源调查的结果；其次是川大力、汉大力。还发现陕西、甘肃等省部分地区也是适宜产区，这与实际的资源调查相一致。

2 化学成分

2.1 木脂素类

牛蒡子中木脂素类成分以二芳基丁内酯类为主，其主要活性成分为牛蒡子苷和牛蒡子苷元[5]，以及新牛蒡子苷、罗汉松树脂酚、罗汉松树脂苷、松脂素、落叶松脂素醇、(+)-secoisolariciresinol、(+)-7,8-didehydroaretigenin、8-hydroxypinoresinol、(+)-fraxiresinol[6-8]；多种倍半木脂素成分，如牛蒡酚A、B、C、D、E，异牛蒡酚A、C，牛蒡素A、B、C[9-11]；以及双木脂素类成分，如：牛蒡素D、E、F、G、H[10]，牛蒡酚F、H[12]，新牛蒡素甲、乙[13]，arctiinoside A、B[14]。

2.2 萜类成分

牛蒡子中还有萜类成分，主要为倍半萜类和三萜类成分，如蜂斗菜酮、蜂斗菜醇酮、蜂斗菜哪螺内酯、蛇麻脂醇、α-香树脂醇、β-谷甾醇、β-胡萝卜苷[15]。

2.3 挥发油和脂肪酸

牛蒡子中含有多种挥发油和脂肪酸成分。罗永明等[16]应用 GC-MS 联用分析了牛蒡子挥发油的化学成分，含量最多为R-和S-薄荷酮。齐艳明[17]从牛蒡子及牛蒡子花序苞片中分离得到此类成分，如：亚油酸乙酯、亚油酸甘油三酯、月桂酸、硬脂酸甘油酯、正十八烷酸、十八烷酸单甘油酯、9-十八烯酸乙酯、α- 棕桐酸单油脂、咖啡酸乙酯。

2.4 酚酸衍生物

Tezuka Y等[18]从牛蒡子提取物中首次分离得到了酚酸衍生物：绿原酸、3,4-二咖啡酰基奎宁酸、3,5-二咖啡酰基奎宁酸和4,5-二咖啡酰基奎宁酸。

此外，牛蒡子还含有多种多聚糖、氨基酸、蛋白质和纤维素等成分。

3 药理作用

3.1 抗肿瘤作用

大量的实验研究表明，牛蒡子木脂素类成分是其抗癌和抗肿瘤的活性成分，其作用机制包括抑制肿瘤细胞增殖、直接细胞毒作用、抗肿瘤细胞转移、诱导肿瘤细胞凋亡、诱导分化作用、免疫增强作用以及抗突变作用等[19]。Susanti等[20]在筛选中草药中抗癌药物时发现，牛蒡子苷元对肺癌细胞(A549)、肝癌细胞(HepG2)、胃癌细胞 (KATO Ⅲ)均具有细胞毒性，但对正常细胞均无细胞毒性。进一步研究牛蒡子苷元对人肺腺癌细胞抗癌机制的结果表明，苷元可以通过下调NPAT蛋白表达来抗G0/G1相癌细胞增殖，且这与细胞内GSH水平相关[21]。将不同浓度的牛蒡子苷元作用于肝癌 SMMC-7721细胞，采用MTT法测算细胞增殖抑制率、流式细胞术法检测细胞周期及凋亡率和RT-PCR 法检测细胞中Bcl-2 mRNA，结果表明牛蒡子苷元可明显抑制SMMC-7721细胞增殖并诱导其凋亡，这可能与牛蒡子苷元下调细胞中Bcl-2基因的表达有关[22]。

3.2 抗流感病毒作用

王雪峰等[23]采用血凝试验方法测定不同浓度牛蒡子提取物体外和鸡胚内抑制流感病毒效价，提取物可降低凝血效价，延长抑制病毒的时间。还可预防和保护治疗感染流感病毒的鸡胚，且在高浓度时，预防作用明显优于阳性对照病毒唑组。可见，牛蒡子可有效的抑制甲型流感病毒FM1株。符林春等[24]采用病毒滴鼻感染小鼠模型研究牛蒡子苷元复方的体内外抗流感病毒作用及其机制，体外苷元未抑制甲1型流感病毒，但可降低病毒感染小鼠肺指数，延长其寿命，并诱生干扰素。

3.3 抗炎作用

Zhao F等[25]采用RAW 264.7细胞和THP-1细胞研究牛蒡子苷元抗炎活性的机制，发现，苷元可以通过下调iNOS的表达和酶活力来抑制LPS刺激的NO、TNF-α、IL-6过量产生，但是对COX-2的表达和活力没有影响。而Kou XJ等[26]研究发现牛蒡子苷元一方面可通过其抗氧化活性来抑制ROS依赖STAT信号，另一方面还可显著抑制STAT1、STAT3和JAK2的磷酸化来抑制iNOS的表达，进而降低炎症因子的表达。可见，牛蒡子苷元通过阻断JAK-STAT信号通路来抗炎。张淑雅等[27]采用小鼠耳廓肿胀模型、大鼠肉芽肿和弗氏完全佐剂模型以及大肠杆菌内毒素发热家兔模型观察牛蒡苷抗炎和解热作用，结果表明，牛蒡苷具有良好的抗急性炎症和解热作用。

3.4 改善糖尿病作用

马松涛等[28]采用链脲佐菌素诱导大鼠糖尿病肾病模型，空腹给药牛蒡子苷40、60 mg/kg/d 8周后，尿蛋白排泄降低，肾脏指数降低，nephrin、podocin蛋白和mRNA的表达增加，HPSE蛋白的表达降低。可见，牛蒡子苷对糖尿病大鼠肾脏有一定的保护作用，其作用机制可能与调控肾小球滤过屏障中相关蛋白的表达有关。此外，蔡景英等[29]采用荧光实时定量 PCR和Western blot研究牛蒡子对大鼠糖尿病肾脏基质细胞衍生因子1 (SDF-1) 表达，结果发现SDF-1 mRNA和蛋白水平均有显著的降低，即牛蒡子对糖尿病肾病有一定治疗作用。牛蒡子苷还可通过抑制NF-κB活化及核转位并降低促炎细胞因子的水平，从而降低丙二醛、IL-6 和TNF-α水平、抑制NF-κB P65 DNA结合活性、提高超氧化物歧化酶活力，进而改善膜性肾小球肾炎病症[30]。

4 药代动力学研究

4.1 吸收

李沉纹等[31]采用在体肠灌流法来研究牛蒡子苷在大鼠小肠的吸收情况，发现其吸收速率常数、吸收半衰期、单位时间吸收率和表观渗透系数不随质量浓度的变化而变化，即其吸收机制为被动转运，符合一级动力学过程。此外，单位时间吸收率<15%/h，表明其在大鼠小肠的吸收量较少。吕佳等[32]研究牛蒡子苷元在胃肠道的吸收，其吸收亦为一级动力学过程，在胃肠道较稳定、转化和破坏较少。

4.2 分布

韩雪莹等[33]采用超滤法结合高效液相色谱法研究牛蒡子苷及其苷元与大鼠血浆或人体血浆蛋白结合率，研究表明，牛蒡子苷与大鼠血浆蛋白有中等强度的结合，略高于与人血浆蛋白结合率；牛蒡子苷元与大鼠和人血浆均有很强的结合，故应注意用药剂量和安全性问题。

He 等[34]口服给药牛蒡子苷后，采用LC-MS法测定牛蒡子苷及其代谢产物牛蒡子苷元在血浆和各主要脏器中的含量，牛蒡子苷及其苷元吸收快但少、消除迅速但持久，牛蒡子苷在脾脏含量最高、肝脏次之、肾脏最低，苷元在胃小肠含量最高、心脏次之、肝脏最低。口服给药牛蒡子苷元后，采用非房室模型和零级吸收过程来研究其药动学行为，苷元在脾脏最高、肝脏次之、肺脏最低[35]。

4.3 代谢

Nose等[36]采用大鼠胃液和大鼠肠道菌群对牛蒡子苷进行了体外研究，表明，其在胃液中稳定，在肠道菌群作用下很快转化为牛蒡子苷元(M1)，接着转化为2-( 3″,4″-二羟基苯甲基)-3-( 3″, 4″-二甲氧基苯甲基)-丁内酯(M2)。口服给药大鼠牛蒡子苷(200 mg/kg)后，血清中未检测到牛蒡子苷和M2，但是在给药4h后M1达到峰值；在大鼠大肠内容物中可检测到M1和M2。

Kasper等[37]采用V79仓鼠细胞来研究牛蒡子苷元的代谢酶，分别选取了大鼠P450 1A1、1A2、2B1和人P450 1A2，结果表明P450 2B1可将苷元代谢为(-)-3′-O-脱甲基牛蒡苷元。Gao Qiong等[38]则采用体内和半体内方法研究苷元的代谢，并用LC/MS/MS鉴定其口服后血浆和粪便中的代谢产物，得到了牛蒡酸、牛蒡苷元-4-O′-葡萄糖酸、(-)-4-O-脱甲基牛蒡苷元、牛蒡苷元-4-O′-硫酸盐四种代谢产物，且对氧磷酶1可能是苷元在大鼠血浆的主要水解酶，水解作用是牛蒡苷元体内重要的代谢途径。

4.4 排泄

袁媛等[39]口服给药牛蒡子水提取于大鼠后，用HPLC法测定大鼠的尿液和粪便中牛蒡子苷及苷元的含量，二者在大鼠体内24小时基本代谢完全，且尿液排泄是其主要的排泄途径。

5 结 语

牛蒡子作为一味常用中药，临床应用历史悠久。近年来，对牛蒡子的研究主要集中于其活性成分牛蒡子苷和牛蒡子苷元的抗癌活性、抗肿瘤活性和改善糖尿病症状方面，但多数作用机制有待深入阐明。此外，有关牛蒡子主要活性成分的体内药动学行为及代谢产物的研究尚有限，这在一定程度上限制了牛蒡子的开发利用，故以后的研究可着重于这些方面，为更好地开发这一丰富资源提供科学的理论依据。

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