小剂量性激素补充治疗在女性抗衰老中的研究进展

王泉梅，周坚红，周金玲

绝经是女性生理上从育龄期向老年过渡，卵巢功能衰退，体内雌激素水平下降，体内多个器官系统出现衰老的表现，如潮热、出汗、泌尿生殖系统萎缩及性功能减退、骨质疏松、大脑认知功能减退等方面。绝经是女性全面衰老的开始。在21世纪的今日，延缓衰老、改善生活质量及对围绝经期综合征性激素补充治疗(hormone replacement therapy，HRT)的研究，越来越被大家重视。研究结果表明，HRT可有效延缓女性的衰老。而为了使女性获得更大的利益，提高激素治疗的安全性，国际绝经学会最新推荐使用最低有效剂量HRT[1]，以提高耐受性，减少不良反应。

1 衰老与小剂量HRT的定义

衰老可以定义为生物系统的退行性过程，机体退行性改变的不可逆性积累和对疾病的脆弱性增加，最终导致死亡[2]。现代医学研究表明，雌激素是女性青春魅力的源泉，当体内雌激素水平缓慢下降，失去应有的平衡，一些女性衰老症状也随之出现。因此，围绝经期及绝经后雌激素水平下降是女性全面衰老的开始。如何抗衰老已成为目前亟须解决的难题，目前的研究结果显示HRT是抗衰老治疗中最为行之有效的方法。2002年Women′s Health Initiative(WHI)研究结果显示，HRT会增加静脉血栓、心血管、乳腺癌及卒中的风险[3]，此后逐渐将目标转移至小剂量HRT的研究，以降低风险。而HRT的核心是雌激素，一般以口服0.625 mg/d结合雌激素或与之相当为标准剂量HRT。小剂量的定义目前还不统一，一般认为小于该剂量的就称为小剂量HRT，如0.3 mg/d结合雌激素、1 mg/d戊酸雌二醇、1.0 mg /d 17-β雌二醇、1.25 mg/d替勃龙、25 μg/d及以下的经皮雌激素等。超低剂量为1/4左右的常规标准剂量，如0.5 mg/d戊酸雌二醇，14 μg/d经皮雌激素等。

2 小剂量HRT用于抗衰老的研究现状

2.1 小剂量HRT用于抗衰老

2.1.1 心血管的衰老 血管的老化与血管结构和功能的改变有关，包括雌激素减少引起的内皮功能障碍、动脉硬度和重塑性变化、血管再生受损、血管修复缺陷及动脉粥样硬化发生率的增加[4]。多个研究发现，在心血管系统内皮、平滑肌细胞、动脉外膜和动脉的肾上腺素能神经末端均发现有雌激素受体的表达[5]。雌激素通过雌激素受体直接作用于血管壁，缓解内皮功能失调，增强内皮依赖性松弛因子的生成和释放或抑制缩血管物质的活性，从而改善血管内皮功能，降低冠状动脉基础压，改善血管舒缩状态，防止动脉粥样硬化的形成。雌激素对心血管的保护作用有25%～30%是通过改善血脂代谢实现的，主要表现为升高高密度脂蛋白(HDL)水平，降低低密度脂蛋白(LDL)水平；升高载脂蛋白A水平，降低载脂蛋白B水平。另70%～75%的作用机制与血脂水平改变无关，而是直接作用于血管内皮。Castanho等[6]将94例绝经后女性分成无治疗组、雌激素治疗组和雌孕激素治疗组，1年后发现两激素治疗组通过改善血脂和载脂蛋白产生抗氧化和抗动脉粥样硬化的作用，从而减少了心血管危险和早期动脉粥样硬化的风险。Cho等[7]研究发现，绝经是代谢综合征的一个独立危险因素，代谢综合征包括高血压、腹部肥胖、胰岛素抵抗和高脂血症。胰岛素抵抗与一系列的代谢紊乱有关，包括葡萄糖耐受不良、血脂异常和中心性肥胖，而这些代谢综合征易引起心血管疾病、糖尿病和某些肿瘤。绝经后随着雌激素水平的下降，胰岛素抵抗的发生增加。De Franciscis等[8]对28例健康绝经女性和28例代谢综合征绝经女性均应用1 mg雌二醇和2 mg屈螺酮治疗6个月，结果显示代谢综合征组治疗后总胆固醇、三酰甘油水平及收缩压均有明显下降。

作为绝经后女性患病和死亡的主要原因，心血管疾病成为临床医师关注的焦点。2011年美国心脏协会和内科指南指出：HRT不用于心血管疾病的一级预防。然而，对于无动脉粥样硬化疾病的绝经前或围绝经期女性，使用低剂量雌激素可能获得心血管益处。2013年国际绝经学会最新建议中指出，绝经为冠状动脉疾病的危险因素。Salpeter等[9]的一个Meta分析表明，在绝经前和绝经早期补充激素对心血管有保护作用。潮热是血管舒缩症状最突出的，>75%的绝经女性会出现潮热症状。潮热的特征表现为强烈的热感，通常伴随大量出汗、焦虑、皮肤红、心悸，有时伴有恶寒。潮热的原因不明确，可能与下丘脑体温调节中枢功能失衡有关，外周及皮下血管舒张，脉搏加快、汗多，继以中心体温下降。夜间比日间发生频率多且症状严重，出汗多在胸以上，颈部、面部潮红，为一过性，有11%～67%发生在绝经前；当雌激素水平有波动或仍有高水平时，症状可持续到绝经后，甚至绝经后5～10年仍有潮热发生[10]。Stevenson等[11]将313例有中重度潮热症状的绝经后女性随机分成3组：0.5 mg 17-β雌二醇加2.5 mg地屈孕酮组、1.0 mg 17-β雌二醇加5.0 mg地屈孕酮组及安慰剂组，结果显示3个月后前两组潮热症状明显比安慰剂组改善，提高了生活质量。Liu等[12]将1 288例有中重度潮热症状的绝经后女性随机分成9组：酯化雌激素0.15 mg/d组、酯化雌激素0.30 mg/d组、酯化雌激素0.45 mg/d组、酯化雌激素0.15 mg/d+甲睾酮0.15 mg/d组、酯化雌激素0.15 mg/d+甲睾酮0.30 mg/d组、酯化雌激素0.30 mg/d+甲睾酮0.30 mg/d组、酯化雌激素0.30 mg/d+甲睾酮0.60 mg/d组、甲睾酮0.60 mg/d组和安慰剂组，有子宫的女性在12周末加用200 mg孕酮口服。结果显示，除了甲睾酮0.60 mg/d组外，其他组与安慰剂组比较，潮热症状均有改善。

2.1.2 外阴阴道萎缩及性功能减退 泌尿生殖道由于雌激素的下降引起泌尿生殖道萎缩，包括阴道干涩、疼痛、排尿困难、性交痛、反复发作的阴道炎、反复泌尿系统感染、夜尿多、尿频和尿急。在膀胱上皮组织、膀胱三角区、尿道、阴道黏膜、宫骶韧带、肛提肌和耻骨宫颈筋膜均发现有雌激素受体，雌激素可增加这些组织的上皮成熟指数。雌激素减少将引起生殖道萎缩及分泌功能低下。随着绝经年龄的增加，阴道萎缩症状日渐严重，阴道干涩、性交痛、性欲降低成为绝经女性最常就诊的原因之一。Gass等[13]将27 347例有外阴阴道萎缩症状的女性分成3个年龄段：50～59岁组、60～69岁组和70～79岁组，结果显示3个年龄段女性局部应用小剂量雌激素均可以通过提高阴道组织的润滑度、血流量及敏感性来提高性生活的质量。Bachmann等[14]将121例有中重度外阴阴道症状的女性分成3组：0.023 mg/d经皮雌激素加0.007 5 mg/d左炔诺孕酮组、0.014 mg/d经皮雌激素加0.007 5 mg/d左炔诺孕酮组及安慰剂组，结果显示12周后前两组均能有效改善阴道pH值及阴道成熟指数，从而改善外阴阴道萎缩症状和性功能。

2.1.3 骨质疏松 随着女性绝经的到来，雌激素水平急剧下降，骨密度也随之下降。在绝经的5年内，女性会迅速丢失大量松质骨，5年后慢慢地丢失皮质骨和松质骨[15]。Krum等[16]研究发现，雌激素的缺乏会导致血白介素1、6、7和肿瘤坏死因子的增加，而这些产生于T细胞、基质细胞及成骨细胞的破骨细胞因子会导致破骨细胞数量的增加和总体骨密度的减少。另一个研究发现，雌激素通过诱导成骨细胞旁分泌信号途径导致前破骨细胞的细胞凋亡来维持成骨细胞骨形成与破骨细胞骨吸收的适当比例[17]。绝经期女性随着体内雌激素分泌量的减少，骨质丢失加速，因雌激素能抑制破骨细胞骨吸收和增加骨密度，减少骨折的危险，此时补充外源性的雌激素对保持骨量有益。对于骨折风险增加的60岁以下女性，HRT是合理的治疗和预防绝经后骨质疏松的一线方法之一。骨折的主要危险因素是低骨量和摔倒，40%～50%的再发性骨折是发生在初次骨折之后的3～5年内，初次骨折后需要应用骨质疏松药预防再发性骨折，而骨折的并发症如心血管疾病和肺部疾病是致死的主要原因，因此对低骨量和骨质疏松的治疗刻不容缓[18]。Gambacciani等[19]研究小剂量和超小剂量HRT加钙剂与单纯钙剂进行比较，发现小剂量与超小剂量HRT加钙剂均能明显改善绝经症状，减缓骨密度的下降。

2.1.4 脑的衰老与认知功能减退 由雌激素缺乏引起的脑部衰老主要表现为认知功能减退。认知功能由多个认知域构成，包括定向、注意力、记忆力、计算、分析、综合、理解、判断、结构、执行等能力，如有多个认知域障碍则称为痴呆。认知功能障碍发生的原因错综复杂，除了性别、年龄、种族和遗传背景等不可干预的因素以外，还包括动脉粥样硬化、微血管病变等血管性因素及胰岛素抵抗等代谢性因素。在动物实验中发现雌性动物大脑中存在与年龄相关的雌激素受体表达，而从大脑皮质和海马区采样研究显示，雌激素受体的减少有区域特异性[20]。Biegon等[21]研究发现，在人体海马区出现一种芳香化酶，是雌二醇的合成酶，海马对于雌二醇的波动特别敏感。在绝经过渡期记忆力下降比较普遍，痴呆，包括阿尔茨海默病随着年龄的增长而逐渐增加。Barron等[22]研究发现，与年龄相关的性激素的减少是阿尔茨海默病的危险因素。载脂蛋白E-ε4是认知功能和阿尔茨海默病的主要遗传危险因素，Jacobs等[23]通过测量白细胞端粒长度，发现载脂蛋白E-ε4载体实验组白细胞端粒长度明显短于无载脂蛋白E-ε4载体实验组，白细胞端粒长度短者细胞衰老速度快，而对载脂蛋白E-ε4载体实验组给予性激素治疗约2年则会延缓细胞衰老，从而延缓痴呆的发生。Maki等[24]综述了在绝经女性应用激素治疗对言语记忆及执行功能方面有益，从而延缓痴呆的发生。

2.2 小剂量HRT的不良反应 不能接受的不良反应，如乳房疼痛和阴道出血，是导致许多患者终止HRT的重要原因。但小剂量HRT时乳房疼痛和阴道出血发生率低于标准剂量HRT，因此可以预期，长期小剂量HRT时患者的依从性更好。

2.2.1 阴道出血 雌激素可引起子宫内膜增生，无拮抗的雌激素应用可引起剂量相关的内膜刺激，而在HRT中使用孕激素的主要目的是为了减少子宫内膜增生和子宫内膜癌的风险。有子宫的女性应补充孕激素，以对抗雌激素的内膜刺激作用。2013年国际绝经学会最新推荐指出：与正常人群相比，连续联合应用雌孕激素，子宫内膜增生和癌变的发生率较低[1]。低剂量或极低剂量雌孕激素配方导致的内膜刺激和出血较少。Bergeron等[25]对446例有子宫的绝经后女性使用超小剂量17-β雌二醇与地屈孕酮治疗1年，只发现1例单纯性子宫内膜增生，余均正常，阴道出血率低，闭经率可达88%以上，主要表现为点滴出血，大量出血少见，有很好的子宫内膜保护作用、闭经率和耐受性。Fernández-Murga等[26]对64例有症状的绝经女性给予25 μg雌激素加100 mg微粒化孕酮的阴道片，治疗1年后累积的闭经率为88.9%，1年后无出血率为100.0%。

2.2.2 乳房疼痛 小剂量的雌孕激素联合治疗比常规剂量和大剂量的雌孕激素联合治疗更少发生乳房疼痛。据统计，乳房疼痛发生在应用0.625 mg结合雌激素(33%)、0.5 mg雌二醇(25%)、1 mg雌二醇加0.5 mg醋酸炔诺酮(2%)，而0.25 mg雌二醇就很少有乳房疼痛的发生，0.3 mg结合雌激素加2.5 mg醋酸甲羟孕酮乳房疼痛发生率只有10%左右，经皮雌激素发生乳房疼痛也与剂量相关，在不同的文献中应用小剂量的经皮雌激素乳房疼痛发生率在20%～65%[27]。Stevenson等[11]报道应用超低剂量雌激素组乳房疼痛发生率为3%，小剂量组为5%。

2.2.3 其他不良反应 应用小剂量HRT出现头痛、腹痛等其他反应较罕见，其发生原因是否与HRT有关目前尚不清楚。Stevenson等[11]报道应用超低剂量雌激素组头痛发生率为0.8%，而安慰剂组头痛发生率为1.6%。Bergeron等[25]报道，应用超低剂量雌孕激素治疗后，出现直肠息肉、肾结石、慢性结石性胆囊炎加重各1例，1例因骨盆疼痛而放弃治疗。

3 展望

1900年以来，人类预期寿命呈现一个高速发展期，人类寿命越来越长是历史趋势，老龄化社会的产生也是必然的，这就需要致力于如何保持健康、保持器官及机体功能峰值的高效健康的老化过程的研究，而就目前研究结果显示HRT是抗衰老治疗中最为行之有效和直接的方法。目前小剂量HRT主要用于调整围绝经期女性在绝经期间的月经周期紊乱，治疗卵巢早衰，缓解及消除围绝经期症状，缓解及防止骨质疏松症。小剂量HRT的应用必须规范管理，雌激素的最低有效剂量必须根据个体化的原则，符合治疗的目的，达到最大的收益。但目前小剂量HRT缺乏大规模长期临床试验结果的支持。故期待更加科学、严谨、大样本、长期的临床试验结果，以指导小剂量HRT的合理、正确使用，从而提高中老年女性的总体生活质量，减少不良反应，更好地达到抗衰老、延缓衰老的目的。

文献检索策略：通过检索PubMed数据库，查明与该研究内容相同或类似的国外研究报道。然后通过阅读摘要和全文，筛选出最新的和有影响的文献。

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