TNF-α，ICAM-1与妊娠期高血压疾病的研究进展

范立叶 牟莹莹 马 莉 孙占波

（潍坊市妇幼保健院，山东 潍坊 261011）

TNF-α，ICAM-1与妊娠期高血压疾病的研究进展

范立叶 牟莹莹 马 莉 孙占波

（潍坊市妇幼保健院，山东 潍坊 261011）

TNF-α；ICAM-1；妊娠期高血压；研究进展

妊娠期高血压疾病（hypertensive disorders in pregnancy）是妊娠与高血压并存的一组疾病，严重影响母婴健康，是造成孕产妇死亡的第二大原因。近年来，国内外的专家学者对其病因和发病机制提出了许多学说。主要有免疫学说，胎盘或滋养叶细胞缺血学说，遗传学说，血管活性物质学说，钙平衡失调学说，血管内皮损伤学说[1]。各种学说之间互相联系，互相影响，但具体发病机制还不十分清楚。本文就TNF-α，ICAM-1两种细胞因子与妊娠期高血压疾病关系的研究进展综述如下。

1 肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）

1975年，Carswell等发现了一种非糖基化蛋白TNF-α，相对分子质量17 kDa，由157个氨基酸残基组成，主要由单核巨噬细胞激活后产生。人类的TNF-α基因在6号染色体短臂上（6q21.3），并与HLA基因紧密连锁。它促进炎性反应，参与发热、抗感染、凝血、休克等多种病理生理过程，并能诱导细胞凋亡，引起肿瘤细胞坏死，是重要的炎性介质和免疫调节因子。TNF-α的受体均为Ⅰ型跨膜蛋白，有TNFRI和TNFRII两种。TNFRI广泛分布于体内大多数细胞表面，相对分子质量为55 kDa，含有426个氨基酸。TNFRII主要表达于免疫细胞，相对分子质量为75 kDa，含439个氨基酸。TNF-α两种受体的细胞外部分有30%同源性，细胞内部分则不同，虽然都是糖蛋白，但它们介导不同的信号途径。血管内皮细胞表面也表达TNF-α受体，为其靶细胞。

TNF-α与正常妊娠：TNF-α主要来源于巨噬细胞、淋巴细胞、自然杀伤细胞、上皮细胞等；妊娠妇女，除上述细胞表达TNF-α，蜕膜细胞、绒毛膜细胞、羊膜细胞及滋养细胞等也能产生一部分TNF-α。正常妊娠妇女体内维持着较低水平的TNF-α，在妊娠16周的孕妇静脉血中可以测出，在足月妊娠胎盘绒毛的培养液中也可检测到有生物活性的TNF-α[2]。生理条件下TNF-α在妊娠的多个环节中起到调节作用，它可以调节滋养细胞的分化和侵袭性生长，参与正常妊娠的维持。Tosun等[3]发现TNF-α的两种受体在绒毛滋养层细胞均有定位表达，而孕早期增殖型及侵入型绒毛滋养细胞上却只表达了TNFRI，TNF-α诱导的滋养叶细胞凋亡被认为是TNFRI介导的。TNFRI 结合TNF-α后激活了鞘磷脂的水解，产生第二信号神经酞胺，上调Caspase促进滋养细胞的凋亡。胎盘滋养细胞富含表皮生长因子受体，可干扰TNF-α的信号传导而抑制细胞的凋亡。

TNF-α与妊娠期高血压疾病：妊娠期高血压疾病患者体内单核-巨噬细胞的活性增强，单核-巨噬细胞分泌的TNF-α，是血中TNF-α浓度升高的主要原因之一。作为毒性细胞因子的TNF-α，可能是以下述途径引起了血管内皮功能损伤，参与妊娠期高血压疾病的发病过程：①TNF-α激活了胶原酶、蛋白酶和氧自由基，直接损伤内皮细胞，使滋养细胞的凋亡增多，滋养细胞浸润障碍，胎盘浅着床而缺血缺氧。同时，缺血缺氧使胎盘释放更多的TNF-α，加重了子宫螺旋动脉重塑障碍，形成恶性循环。②诱导内皮细胞产生黏附分子，促使白细胞吸附、穿透内皮细胞，增大内皮间隙引起微血管通透性增加，绒毛间质水肿。③TNF-α结合内皮细胞的表面受体，启动特异蛋白合成机制，增加血浆纤溶酶原激活抑制因子的生成，降低纤溶活性，促使血栓形成。④刺激蜕膜细胞和血管内皮细胞分泌较多的血栓素（TXA2）等缩血管因子，同时减少舒血管因子如NO、前列环素（PGI2）的生成，引起小动脉痉挛，升高血压。Kocyigit等[4]的研究发现晚孕期子痫前期孕妇血浆中TNF-α明显升高。Kupferminc等[5]也发现：妊娠期高血压疾病患者血浆TNF-α的检出率及浓度明显高于正常孕妇，产后迅速下降，在产后20～24 h与对照组相比差异不明显，且患者羊水中TNF-α水平较血浆中明显升高，提示：患者血浆及羊水中较高水平的TNF-α，可能是内皮细胞损伤、血管缺血痉挛的关键因素，妊娠期高血压疾病的发生发展与TNF-α有关。Kronborg等[6]也证实TNF-α在胎盘的高表达可能是子痫前期胎盘滋养细胞凋亡的重要原因。Serin[7]等学者采用ELISA法，前瞻性研究了孕妇血浆中的TNF-α水平，也证实子痫前期组与对照组在早孕及中孕期时的表达水平无明显差异。子痫前期患者晚孕期血浆TNF-α明显升高，他发现TNF-α浓度＞10.13 pg/mL时，妊娠妇女并发子痫前期的可能性较大，对预测子痫前期有一定的意义。提示血浆中TNF-α水平在晚孕期监测子痫前期发病较具有特异性，在早孕及中孕期并不能预测子痫前期的发生。

2 细胞间黏附分子-1（intercellularad hesionmolecule-1，ICAM-1）

细胞间黏附分子最早于1986年Rottelein等在研究淋巴细胞的黏附时发现的一种淋巴细胞功能相关抗原-1（LFA1）的配体，是细胞间黏附所必需的，克隆号为CD54，属于免疫球蛋白超级家族中的黏附分子。人类ICAM- 1基因位于19号染色体，包含7个外显子和6个内含子，1个2.4 kD上游区和1.5 KD非编码区。ICAM-1为76～114 kDa的单链跨膜糖蛋白，由5个免疫球蛋白样结构的细胞外区，疏水的跨膜区和较短的胞质内区组成。胞内部分是变异性最强的部分，发挥细胞骨架的作用。ICAM它主要在淋巴细胞、单核细胞和内皮细胞中表达，介导细胞间、细胞与胞外基质间的黏附，还广泛参与细胞的生长分化、信号转导、免疫反应等生理过程。

ICAM-1与正常妊娠：VCAM-1对于维持正常妊娠有重要作用，VCAM-1能诱导和增强合体滋养细胞的浸润能力，促使胎盘生长并牢固结合于子宫壁[8]，有利于母-胎间氧气和营养物质的交换；此外，它还能避免母体对胎儿的排斥，使细胞与细胞之间，外周血细胞与妊娠组织之间处于平衡稳态中。孕晚期ICAM-1可促进宫颈成熟与扩张，参与分娩的发动。在非妊娠生理状态下，内皮细胞低表达VCAM-1。而在正常生理妊娠时，绒毛滋养层细胞分泌的TNF-α可诱导内皮细胞在正常范围内增加表面VCAM-1的表达，所以这种增加并未造成血管内皮细胞的损伤，其机制尚待探讨。Goata G[9]等用ELISA法检测早孕、中孕及晚孕期正常妊娠妇女的血清sVCAM-1浓度，发现其血清水平基本保持稳定，不随孕周的增加而改变，妊娠妇女中的血清浓度高于非孕妇女。

ICAM-1与妊娠期高血压疾病：目前研究认为，妊娠期高血压疾病发病的重要原因是血管内皮损伤造成的胎盘浅着床和胎盘血管重塑障碍。ICAM-1可介导白细胞（中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞等）与内皮细胞黏附，并通过下述途径导致血管功能障碍及组织损伤：①白细胞黏附内皮细胞后，释放趋化因子等化学介质，吸引其他更多的白细胞和血小板黏附于内皮表面，阻塞血管，引起微循环障碍，形成缺血、炎症的恶性循环。②激活的白细胞释放出的氧自由基能灭活内皮细胞衍生的松弛因子，或使松驰因子的基础分泌减少，引起血管舒张功能的障碍。氧自由基还能氧化修饰低密度脂蛋白使其具有细胞毒作用，使内皮细胞损伤、脱落、坏死。内皮细胞单层结构的破坏及内皮功能失调、损伤，引发内皮细胞的通透性增加，导致水肿、蛋白尿等妊娠期高血压疾病的临床表现。③增加血栓素的生成，抑制前列环素的合成，破坏TXA2/PGI2平衡，导致血小板聚集，引起相应病理学变化。Wilczynski等人曾报道妊娠期高血压疾病患者外周血中ICAM-1存在高表达。Heimrath等也认为，血清中黏附分子升高是妊娠期高血压疾病的早期征象，黏附分子的增加、白细胞的活化和内皮细胞的损伤可能是妊娠期高血压疾病的病因之一。Krauss T等通过检测血清中sICAM-1的水平及胎盘ICAM-1染色光密度值发现，妊娠期高血压疾病患者中二者均明显高于正常孕妇，推测患者血清中sICAM-1可能部分来源于胎盘，其介导的免疫机制在发病过程中可能起重要作用。Abe等的研究也发现，妊娠期高血压疾病患者多数白细胞和淋巴细胞上黏附分子的表达水平及血清中sICAM-1显著高于正常妊娠妇女。ICAM-1的异常升高，是妊娠过程中的一个重要危险因素，可以作为预测妊娠期高血压疾病的检测指标。

细胞因子在妊娠期高血压疾病的发病中举足轻重，但细胞因子作用机制纷繁复杂，种类繁多。早期检测孕妇血清中这些因子的变化，对早期诊断及预防该病起协助作用。如果采取有效的治疗措施控制这些因子的不平衡表达，将有可能减缓妊娠期高血压疾病的病理改变，为该病的诊断和治疗开辟更广阔的前景。

[1] Maynard S,Epstein FH,Karumanechi SA,et al.Preeclampsia and angiogenic imbalance[J].Annu Rev Med,2008,59(1):61-78.

[2] Levine RJ,Maynard SE,Qian C,et al.Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia[J].N Engl J Med,2004,350(7):672-683.

[3] Tosun M,Celik H,Avci B,et al.Maternal and umbilical serum levels of interleukin-6,interleukin-8,and tumor necrosis factoralpha in normal pregnancies and in pregnancies complicated by preeclampsia[J].J Matern Fetal Neonatal Med,2010,23(8):880-886.

[4] Kocyigit Y,Atamer A.Changes in serum levels of leptin cytokines and lipoprotein in preeclamptic and normotensive pregnant women [J].Gynecol Endocrinol,2004,19(2):267-273.

[5] Kupferminc MJ,Peaceman AM,Wigton TR,et al.Tumornecrosis factor-alpha is elevated in plasma and aminotic fluid of patients with severe preeclamsia[J].Am J Obstet Gynecol,1994,170(6): 1752-1759.

[6] Kronborg CS,Gjedsted J,Vittinghus E,et al.Longitudinal measurement of cytokines in preeclamptic and normotensive pregnancies [J].Acta Obstet Gynecol Scand,2011,90(7) :791-796.

[7] Serin Y,Ozcelik B,Bapbuo M,et al.Predictive value of tumor necrosis factor alpha(TNF-alpha)in preeclampsia[J].Eur-J-Obstet-Gynecol-Reprod-Biol,2002,100(2):143-145.

[8] Sibaib,Deker G,Kupherminc M.Preechampsia[J].Lancet,2005,365 (9461):785-799.

[9] Goata G,Pennacchi L,Bini V,et al.Soluble adhesion molecules: marker of preeclampsia and intrauterine growth restriction[J].J Matern Fetal Neonatal Med,2002,12(1):28-34.

R 714.24+<6 文献标识码：A class="emphasis_bold">6 文献标识码：A 文章编号：1671-8194（2014）36-0045-026 文献标识码：A

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