EGF、EGFR及β-catenin在溃疡性结肠炎相关癌变中作用的研究进展

王囡囡陈远能*

（1 广西中医药大学，广西 南宁 530000；2 广西中医药大学附属瑞康医院，广西 南宁 530000）

EGF、EGFR及β-catenin在溃疡性结肠炎相关癌变中作用的研究进展

王囡囡1陈远能2*

（1 广西中医药大学，广西 南宁 530000；2 广西中医药大学附属瑞康医院，广西 南宁 530000）

溃疡性结肠炎相关性结肠癌（UCAC）是溃疡性结肠炎（UC）患者重要死亡原因，其癌变具体机制尚未完全明晰，是涉及多基因、多信号复杂过程，其中表皮细胞生长因子家族（EGF）、表皮生长因子受体（EGFR）及β-catenin磷酸化与核内转位在UCAC发生中占据关键地位。本文就近年来EGF、EGFR及β-cateni核内转位在溃疡性结肠炎相关癌变中作用的研究进展作一综述。

β-catenin核内转位；EGF；EGFR；UCAC

1 溃疡性结肠炎相关结肠癌流行病学及现状

UC是在基因易患基础上，综合环境、免疫异常等多因素所致的肠道非特异性炎症，是炎症性肠病的一种。UC在中国发病率为11.6/105[1]。UCAC发生与UC持续时间和病变范围密切有关，病程小于8～10年时很少发生肠癌，以后患癌的危险性每年上升0.5%～1.0%，并有较高的累积癌变率，15年为2.5%，20年为13%，30年34%。病变范围广泛者癌变危险性最高[2]。

目前，UCAC机制尚未完全明晰，是涉及多基因、多信号复杂过程，其中β-catenin磷酸化、EGF、EGFR以及DNA错配修复等在UCAC发生中占据重要地位[3]。近年来许多学者试图寻找在治疗UC同时，能够对UCAC有预防作用的药物，期望这些药物能够逆转、抑制、预防UCAC发生与发展。5-氨基水杨酸代表药物美沙拉嗪作为反应性氧自由基清除剂，具有减少NF-κB活化，阻断炎性因子的产生，降低炎性反应；但美沙拉嗪价格昂贵、毒副作用较大，大多数患者难以长期耐受，故能否长期应用5-ASA化学预防UCAC作用仍存在争议。

2 EGF生物学特性与UCAC

EGF是类EGF家族中一种小肽，是结构最早确立的生长因子，基因组位于第4号染色体（q25-q27），大约有120 kb，对热稳定，相对分子质量6045 Da，是目前已知的最稳定的蛋白质之一。他是EGFR的配体之一，由53个氨基酸残基组成的单链多肽，有3个链内二硫键，主要由颌下腺和十二指肠的Brunner腺及肾上腺等合成分泌。它是一种多功能的生长因子，对各种组织细胞都有着强烈的促分裂作用，与结肠黏膜上的EGFR结合后、细胞膜上的受体迅速集聚，EGF/EGFR复合物被吞饮入膜，催化相应的底物，分别产生第二信使，参与细胞增殖、创面愈合、细胞的增殖分化及肿瘤细胞的浸润和转移[4]。

此外，有研究表明，结、直肠癌组织EGF表达高于癌旁组织，提示EGF可能在结、直肠癌的发生、发展中起重要作用。另外，Luck[5]等对比小鼠溃疡性结肠炎模型用EGF进行治疗，在患溃疡性结肠炎后分别由直肠直接灌肠和体内注射EGF治疗7天，结果发现体内注射EGF明显减轻了EGF通过与EGFR结合，引起溃疡组织增殖，又是溃疡性结肠炎恶性转化的重要诱因之一。因此，及时有效阻断EGF/EGFR结合，是抑制溃疡性结肠炎恶化的有效方法。

3 EGFR生物学特性与UCAC

EGFR是一种受体酪氨酸激酶，属于Eerb-B的酪氨酸蛋白激酶家族，在所有的表皮细胞、基质细胞、部分神经胶质细胞均有表达。人的EGFR受体位于第7号染色体，编码约110 kD，并且其有介导多条信号转导通路的作用，通过将细胞外信号传递至细胞内，调节核内基因的表达，进一步调节细胞的生长和分化。

肠隐窝干细胞具有快速和持续更新的特点，此类细胞对于维持肠上皮细胞正常代谢，参与肠道损伤修复中起着重要的作用，需要多条信号通路参与来维持其增殖和分化过程。EGF与其受体EGFR结合后，激活p85募集p110 在细胞膜附近使其活化，进而催化膜内表面的磷酸肌醇二磷酸生成PI3P，其作为第二信使，激活Akt，进而通过GSK3β与Wnt通路协同作用，共同维持肠上皮细胞的生长和增殖[6]。它介导的信号通路中任一环节受到干扰或破坏，都会是细胞的增殖、生长、分裂、分化从有控制状态转变为失控状态，导致肿瘤的发生。

4 β-catenin核内转位介导溃疡性结肠炎相关癌变

β-catenin是一种多功能胞质蛋白，含有781个氨基酸，相对分子质量在92～95 kDa，在细胞内可存在于细胞膜、细胞质及细胞核中，其氨基末端含数个GSK-3β的磷酸化位点，羟基末端有活化相应靶基因转录的功能，中间区域形成α-螺旋和连接环结构，含有Cadherin、APC蛋白及TCF 结合的位点。通过改良DMH/DSS复合法成功制备UCAC模型，初步发现UCAC小鼠存在结肠黏膜β-catenin表达缺失，核内表达增加的病理变化，该病理变化与UCAC变化齐同；表明炎症状态下，肠上皮细胞处于不断增殖状态，以达到修复组织损伤目的，但由于组织修复过程中出现过度增殖、DNA损伤错配修复等，最终导致恶性肿瘤发生[7]。因此，可以推测“从异常隐窝病灶-肠腺瘤样改变-恶性肿瘤”这一进程与β-catenin密切相关；β-catenin突变→β-catenin复合物不被降解→β-catenin核内异常转位在上述变化中起着重要作用。总之，调控β-catenin表达，促进其泛素化降解和抑制核内异常转位，降有望成为预防溃疡性结肠炎相关癌变的靶点。

5 结 语

炎症尤其非可控性炎症，将其感染因素或诱因去除后，炎症并不能得到有效控制，这在肿瘤发展中占据重要地位。反复的炎症刺激可能通过释放大量的反应性氧自由基、一氧化氮等炎性介质，经由模式识别介导的固有免疫或获得性免疫，将炎症放大，加重组织损伤，组织修复中出现DNA错配、基因位点突变等，最终导致恶性肿瘤发生[8]。因此有效延缓、阻断UC发展进程，对于UCAC防控是有益的。另外， EGF与EGFR参与激活多种细胞的信号通路，其过度表达参与肿瘤的发生、增殖和转移[9]。同时EGF和EGFR具有参与细胞生长分化的调节功能，是多种肿瘤的预后因子。近年来越来越多的研究表明β-catenin核内转位及、EGF与EGFR的过量表达在溃疡性结肠炎相关癌变中起重要作用。因此研究这3个指标，及它们之间的相互关系，在UCAC中的表达及意义，有助于溃疡性结肠炎相关癌变的预防、诊断和治疗。

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R735.3+<5 文献标识码：A class="emphasis_bold">5 文献标识码：A 文章编号：1671-8194（2014）36-0047-025 文献标识码：A

1671-8194（2014）36-0047-02

A 文章编号：1671-8194（2014）36-0047-02

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