骨质疏松相关基因研究进展

马秋华 周晓辉

(新疆医科大学第一附属医院干部病房内一科，新疆 乌鲁木齐 830000)

骨质疏松(OP)是一种受多因素影响的复杂疾病，双生子和家系遗传基因的研究有力证明了遗传因素对骨量有决定性作用，遗传因素约占80%〔1〕。迄今已发现近100种OP相关基因，其中研究较多的是：维生素D(VD)受体(VDR)、雌激素受体(ER)、Ⅰ型胶原(COL1)、载脂蛋白E(ApoE)基因等。对OP相关基因的探讨成为目前研究的热点与难点。

1 VDR基因

VD是重要的骨代谢调节激素之一，可调节骨钙的内环境稳定。1，25-(OH)2D3是VD的活化形式，通过作用于VDR而调节血钙和骨矿化。VDR是一种核内受体，为类固醇受体超家族的成员，其编码人的VDR基因位于第12号染色体长臂，由9个外显子组成，长度约43.2 kb〔2〕。采用聚合酶链反应限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)方法对基因进行多态性分析发现，与骨代谢有关的VDR基因多态性位点分别对应于内切酶：BsmI、ApaI、TaqI、FokI。一般用小写字母b、a、t、f表示这4种内切酶的多态性位点，用大写字母B、A、T、F表示缺乏这些多态性位点。Morrison等〔3〕首先对白种人妇女进行VDR基因多态性BsmI、ApaI和TaqI与骨密度(BMD)值关系的研究，显示bb基因型者BMD比BB基因型者高15%，在椎骨骨折年龄上，bb基因型者BMD比BB基因型者晚10年，在髋部骨折年龄上，bb基因型者的人群仅为BB基因型者的1/4左右，表明VDR基因BsmI多态性与BMD之间存在较强的关联。来自斯洛文尼亚的研究〔4〕也证实VDR基因多态性与BMD密切相关，BB基因型者的腰椎BMD比bb基因型的明显低。邢少姬等〔5〕发现内蒙古地区老年女性VDR基因FokI多态性与BMD之间存在相关性。Harris等〔6〕对美国黑人及白人妇女进行研究，结果显示：FokI酶切位点多态性与BMD之间存在相关性，且不同基因型在不同肤色人种之间分布频率不同。然而，André等〔7〕研究认为BsmI、ApaI、TaqI和FokI多态性与BMD和骨折风险无关。Wynne等〔8〕研究表明，爱尔兰人中FokI表现的VDR基因多态性与低BMD无关。Lim等〔9〕对朝鲜人、葛继荣等〔10〕对福州绝经后妇女、顾洁梅等〔11〕对上海地区老年汉族人群进行了VDR基因多态性分析，未发现VDR基因多态性与BMD之间有相关性。

2 COL1基因

COL1占胶原蛋白的80%以上，由2条α1链和1条α2链组成，其编码的基因为COL1A1和COL1A2，分别位于第17号和7号染色体长臂。目前对COL1A1多态性的研究较多。Grant等〔12〕首先发现COL1A基因第1内含子区转录因子特异蛋白(Sp)1结合位点存在一个G/T多态，并发现具有GG基因型的妇女腰椎BMD值明显高于GT及TT基因型。对荷兰绝经后妇女大规模调查〔13〕证实COL1A1 Spl多态性可预测骨量，Ss和ss基因型是极为重要的绝经后妇女低骨量决定因子。Jin等〔14〕对以往有关COL1A基因和BMD及OP性骨折关系的荟萃分析结果显示：Sp1多态性和BMD存在一定的关联，并且能显著影响OP性骨折的发病风险。然而不同的是，Erdogan等〔15〕对绝经后妇女研究表明，Sp1多态性并不能诱发脆性骨折，与OP的发生无必然联系。Liden等〔16〕对瑞典妇女的研究，并未发现不同基因型与所对应的BMD之间存在显著差异。类似的是，中国和韩国的有关研究〔17〕亦认为COL1A1基因多态性与BMD之间无相关性。

3 ER基因

雌激素缺乏是导致绝经后妇女发生OP的主要原因，雌激素水平降低可使骨转换增加，骨丢失加快，而且易致骨折的发生。研究〔18〕证实，补充雌激素治疗能有效预防和阻止骨量的丢失，故对ER基因与OP关系的研究成为热点。ER是一组位于细胞核内具有转录因子作用的核受体超家族成员，其编码ER基因位于第6号染色体长臂，由8个外显子和7个内含子构成。已发现3个ER基因多态性位点对应的限制性内切酶：BstuI、PvuII、XbaI，分别以B、b，P、p，X、x表示。目前研究较多与OP关系密切的是：PvuII和XbaI的多态性。Li等〔19〕进行了一项关于腰椎及股骨颈BMD与全基因组关系荟萃分析，证实了雌激素α受体与BMD相关。Ioannidis等〔20〕综合分析了来自22项(11项来自白种人，11项来自亚洲人)符合条件的5 000多例妇女，发现XbaI的XX基因型者腰椎和髋部BMD值明显高于xx基因型者。Jeedigunta等〔21〕分析了印度绝经前妇女的ER基因型和全身BMD的关系后，亦发现ER基因多态性与BMD有相关性。然而Durusu等〔22〕对土耳其绝经后妇女的研究表明ER基因多态性与BMD无关。Ioannidis等〔23〕又对欧洲人群进行了一项大型回顾性荟萃分析(涉及8个中心近2万人)显示：无论是PvuII或XbaI均与BMD并无显著相关性。Wang等〔24〕对中国人群ER基因与BMD相关性的荟萃分析(1994～2006年，涉及16个研究，共4 300名女性人群)提示，PvuII在中国人群中仅与股骨BMD呈较弱相关性，未发现XbaI与腰椎和股骨BMD相关。

4 ApoE基因

ApoE能影响血脂水平和参与骨代谢，其机制为：ApoE作为乳糜微粒(CM)和极低密度脂蛋白(VLDL)与ApoE受体或低密度脂蛋白受体连接的桥梁参与脂代谢，由于ApoE与受体结合能力相对较强，故血浆CM 和VLDL代谢速率加快，而具有高度亲脂活性的维生素K存在于CM中，与CM以相同的代谢速率被清除，从而加速了维生素K的代谢速率，影响了维生素K参与的骨钙素羧化，未羧化的骨钙素浓度增加，钙盐沉积及骨矿化障碍，从而导致BMD和骨强度降低。ApoE基因位于第19号染色体长臂，包含4个外显子和3个内含子，有3个等位基因ε2、ε3、ε4，构成人群中的6种ApoE基因型，目前研究较多的是Apoε4。Shiraki等〔25〕对284例患者的研究证实携带Apoε4等位基因者的BMD较非携带Apoε4等位基因者低。陶军等〔26〕的研究表明，Apoε4等位基因与骨量丢失、OP性骨折相关。而周波等〔27〕对177例老年人BMD与ApoE基因关系的研究则认为Apoε4基因与髋骨BMD无相关性。可推测：Apoε4基因可能是OP，尤其是OP性骨折的一个标志物。

5 结 论

VDR基因、COL1基因、ER基因、ApoE基因及一些生长因子基因等都是与OP相关的重要候选基因。通过对OP相关基因多态性的研究，可发现与OP密切相关的基因，从而揭示OP的遗传基础。但由于种族、环境、区域及研究样本量的大小等的影响，各研究结果之间存在相互矛盾，所以应设计相对单纯固定人种、大样本研究，以排除环境、种族等混杂因素的影响，前瞻性观察多种OP表型参数与遗传变异学的关系。由于OP是一种复杂的多因子疾病，遗传因素起着重要作用，目前的研究大多是关于单基因与OP的关系，缺乏基因与基因，基因与环境之间相互作用对OP影响的研究。未来必将重视基因与基因、基因与环境之间的联系，关注多基因之间的交互作用，使人们对OP及其发病机制有更进一步的认识，有助于OP的早期筛查及预防，为开展新的诊疗思路和开发新的靶向药物提供一定的基础。

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