乳腺癌分子分型与个体化治疗

王新宇 王 成 郝立群

(吉林省肿瘤医院，吉林 长春 130012)

乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤，患病率日益增高。近年乳腺癌分子生物学分型应用广泛，其可较好地表达出肿瘤的生物学活性，各种分型的预后、对治疗的反应以及转移途径都各不相同，对乳腺癌的个体化治疗具有重要的临床指导意义。

1 乳腺癌分子分型概念的提出

2000年Perou 等〔1〕用含有8 102种人类基因及用其克隆的cDNA芯片，根据与对照乳腺组织基因表型的比较，将乳腺癌分为管腔(luminal)型、正常乳腺样(nor-mal-like)型、人表皮生长因子受体2(Her-2)过表达型、基底细胞样(basal-like)型。2003年，Sorlie等又将雌激素受体(ER)阳性的管腔型分为A、B两个亚型〔2，3〕。除正常乳腺样型被认为可能是存在于标本中的正常乳腺组织的污染所致外，其他4种类型在之后大量的临床研究中，证实了它们在预后和治疗反应等方面的价值，目前已成为乳腺癌分子分型的基础。国际乳腺癌会议上，专家组仍将乳腺癌分为luminal A、luminal B、Her-2(+)、basal-like四型，此次将Ki67高表达的ER/孕激素受体(PR)(+)，Her-2(-)的乳腺癌归到luminal B型。乳腺癌分子分型对乳腺癌内在生物学本质的认识及其临床应用价值受到专家组广泛认可〔4〕。

此外，尚有适宜评估早期年轻乳腺癌患者预后的“70基因预后分型”〔5〕，适宜评估淋巴结阴性而ER阳性乳腺癌患者远处转移风险的“21基因复发分数分型”〔6〕，适宜评估早期远处转移风险的“76基因风险分型”〔7〕，适宜评估内分泌、治疗失败风险的“两基因比分型”〔8〕，可作为独立的远处转移和预后预测因子的“伤口反应分型”〔9～11〕等。但当前多数分型方法基于基因或组织芯片技术，在临床很难得到广泛开展，所以目前可以用于指导临床工作的是固有分型。免疫组织化学方法操作简单，多数医院均有开展，根据免疫组织化学检测结果进行的分子分型，能基本反映乳腺癌各个分子亚型的临床特点和预后情况，故在临床上广泛应用。

2 乳腺癌分子分型特征及临床意义

2.1luminal A 型 luminal A 型即免疫组织化学检测 ER 阳性或PR阳性，Her-2阴性，Ki67低表达(<14%)。此类型是乳腺癌最常见的分子亚型，发病率为 44.5%～69.0%〔12〕。同时还表达腺上皮型细胞角蛋白CK8/18，雌激素调节蛋白(LIV-1)，转录因子中的肝细胞核因子3(HNF3A)， X-box结合蛋白1 (XBP1)， GATA结合蛋白3(GATA3)，Badve 等〔13〕的研究表明，luminal A 型乳腺癌还表达 Forkhead-box A1( FOXA1)，其表达率高达 84%。FOXA1 基因的表达与预后有关，高表达者预后较好。这类肿瘤的P53突变率很低(13%)，且与Her-2基因的表达有高度的一致性。luminalA 型是乳腺癌中预后最好的一个亚型，早期患者多见，复发及远处转移风险较低，预后最好，多见于绝经后女性，以浸润性小叶癌常见，治疗方面，luminal A 型几乎都有雌激素诱导的增殖效应，属于内分泌治疗敏感肿瘤。这类患者适合行内分泌治疗。对于这种特殊亚群的早期乳腺癌患者，应根据危险因素(ER、PR、组织学分级、增殖指数、淋巴结转移、脉管瘤栓、肿瘤大小、患者体力状态以及基因表型)来确定治疗方案，以避免过度治疗或治疗不足〔14〕。在新辅助化疗方面，周波等〔15〕，提示luminal A型对新辅助化疗的疗效比其他亚型的乳腺癌患者差。

2.2luminal B型 Luminal B 型即免疫组织化学检测ER阳性或PR阳性，而Her-2也阳性，或Her-2阴性但Ki67高表达的患者〔6〕，此型与luminal A型的较大区别在于高表达一些特异的基因如GGH、 LAPT-MB4， NSEP1和CCNEl〔16〕。而CK8、CK18表达水平相对较低。多见于高龄乳腺癌患者，以导管癌常见。此亚型也属于内分泌治疗敏感的肿瘤，但由于Her-2 阳性，对他莫昔芬的疗效较 luminal A 型差，对芳香化酶抑制剂敏感。Ellis 等〔17〕等表明，luminal B 型应用芳香化酶抑制剂可达到88%的有效率。由于Her-2 阳性，部分患者可进行分子靶向治疗。具体来说，在术后全身辅助治疗方面，按照2011年美国国立综合癌症网络(NCCN)乳腺癌治疗指南的原则，如果淋巴结阳性或淋巴结阴性但原发肿瘤>1 cm，应进行辅助内分泌治疗、化疗和分子靶向治疗(1类证据) ;对于淋巴结阴性、原发肿瘤0.6～1 cm、组织学分级2或3级、有不良预后因素的患者，应进行辅助内分泌治疗±化疗( 1 类证据)±分子靶向治疗(3 类证据) ;而对于原发肿瘤≤0.5 cm或原发肿瘤0.6～1 cm、组织学分级1级、无不良预后因素的患者，如果淋巴结阴性，不需要进行辅助治疗，如果腋窝淋巴结转移灶≤2 mm，考虑单纯辅助内分泌治疗。

2.3Her-2 过表达型 以Her-2高表达为特征，而免疫组织化学检测ER、 PR阴性，Ki67多为高表达。Her-2阳性的标准是免疫组织化学检测(3+)或荧光原位杂交法(FISH)检测阳性。Her-2过表达型乳腺癌的分子特征是ERBB2基因明显扩增，同时17号染色体上与ERBB2基因扩增相关基因如GRB7、TRAP100等表达上调〔18，19〕，RRM2>RAD5等表达下调。此型TP53突变率很高。在原发乳腺癌患者中，有20%～30% 存在Her-2过表达，且研究显示预后较差。Her-2阳性提示多数为晚期病例，淋巴结转移数和原发肿瘤大小是独立的预后影响因素〔20〕。因为 ER、PR 均阴性，对内分泌治疗几乎无效。术后辅助化疗方面，对含蒽环类的化疗方案较为敏感，并且具有量效关系。Her-2 既是一项预后指标，又是应用 Her-2 靶向药物的预测指标。曲妥珠单克隆抗体是一种人源的单抗，是第一个针对Her-2 阳性乳腺癌的分子靶向治疗药物，美国食品和药品管理局(FDA) 在 1998 年批准其用于治疗Her-2过表达的晚期转移性乳腺癌。Vogel 等〔21〕通过研究发现Her-2高表达者应用赫赛汀治疗有效率可分别达35%和34%；而 IHC () 以下和 FISH(-) 者有效率则分别为0和7%。NSABP B-31、HERA 等多个大规模随机临床试验结果显示曲妥珠单克隆抗体用于乳腺癌术后的辅助治疗可降低50% 的复发率，死亡率亦明显减少〔22〕，因此在 2006 年被欧盟和美国 FDA 批准用于治疗Her-2 过表达的淋巴结阳性乳腺癌的辅助治疗。对于Her-2 阳性的早期乳腺癌患者术后联合赫赛汀治疗的6项大样本研究，即HERA、NCCTG、N9831、NSABP B-31、BCIRG006 和 PACS-04，与Fin-Her 研究结果一致，显示Her-2阳性乳腺癌患者在术后辅助化疗的基础上接受 1 年赫赛汀治疗，无病生存(DFS)率能显著提高，生存期也有改善趋势。对于Her-2过表达的复发转移性乳腺癌，曲妥珠单克隆抗体联合化疗是首选的一线方案。既往应用蒽环类药物失败的患者，Marty等〔23〕的临床研究证实曲妥珠单克隆抗体联合紫杉类药物可获得较高的有效率。若为紫杉类药物治疗失败的患者，可选择的联合化疗药物包括卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨等。同时，对于应用曲妥珠单克隆抗体联合化疗后出现疾病进展的患者，可以选择曲妥珠单克隆抗体联合其他化疗药物，或拉帕替尼联合卡培他滨，也可以考虑应用曲妥珠单克隆抗体联合Lapatinib(拉帕替尼)。Konecny 等〔24〕报道，曲妥珠单克隆抗体联合拉帕替尼具有协同效应，而且两者之间不存在交叉耐药。2007 年美国 FDA批准其联合卡培他滨用于治疗ER-2 阳性的晚期转移性乳腺癌。拉帕替尼因其分子较小，可通过血脑屏障，对乳腺癌脑转移患者有效。在2011美国临床肿瘤学会(ASCO)会议上，Guarneri等报告了一项Ⅱ期临床研究，新辅助蒽环+紫杉类化疗联合拉帕替尼、曲妥珠单抗或联合两者治疗HER-2阳性乳腺癌，结果显示化疗联合拉帕替尼与化疗联合曲妥珠单抗的pCR相似。

2.4Basal-like 型 Basal-like型是研究较多的一类分子亚型，特点是起源于乳腺导管上皮外层肌上皮细胞(即基底细胞)，以ER(-)/Her-2(-)及基底上皮分子标志物，如CK5/6、CK14、CK17、EGFR或vimentin高表达为其特征。CK5/6被认为是诊断basal-like 型乳腺癌最特异的指标，目前被广泛应用。此型最多见于青年女性及BRA1携带者，大部分有P53突变及BRCA1突变。同时，P-钙黏附素、层黏连蛋白等在basal-like型乳腺癌中表达亦升高。患者的ER、PR、Her-2表达均阴性，亦成为“三阴性乳腺癌”，也有部分学者认为基底细胞样型乳腺癌和三阴性乳腺癌是完全相同的乳腺癌亚型，但从概念上讲，基底细胞样型乳腺癌是依据基因表达谱鉴定出来的一种乳腺癌亚型，而三阴性乳腺癌则是用免疫组化染色方法鉴别出来的，此为两种不同范畴肿瘤分类方法〔25〕。有研究显示，basal-like 型乳腺癌患者中有 5%～45% ER 阳性〔26〕，14% Her-2阳性〔27〕，而三阴性乳腺癌中只有 80%～90% 属于 basal-like 型乳腺癌〔28〕。该分子类型患者发病年龄较其他亚型低，平均为47～55岁，以年轻患者居多。Rakha等〔29〕的研究显示，basal-like型是乳腺癌的独立预后因素，无论淋巴结转移与否，患者无病生存间期及总生存期均明显缩短。Ihemdandu等〔30〕报道，各分子亚型的局部复发差异无统计学意义，但basal-like型的远处转移率明显高于其他分子亚型，且basal-like型是预测远处转移的独立预后因素。Basal-like型、Her-2(+)、luminal A型和luminal B型的平均生存期分别为63.3、64.4、73.4和77.6个月，显示basal-like型预后差。Carey等〔31〕研究显示Her-2过表达型和basal-like型预后最差，luminal A型预后最好(P<0.001)。由于有超过一半的basal-like型乳腺癌患者过度表达EGFR，有研究应用化疗联合抗血管如贝伐珠单抗治疗转移性乳腺癌，但结果仅显示客观缓解率的提高，而总生存率未见提高〔32〕。其他药物，如达沙替尼已初步证实对basal-like型乳腺癌有效，但仍需做进一步研究〔33〕。

乳腺癌是一类在分子水平上具有高度异质性的肿瘤，通过对乳腺癌进行分子分型，帮助我们更好地判断其生物学行为，预测疗效及预后，在新的药物及治疗方案的不断更新，为优化个体化治疗提供了更多新选择，以期使每位患者获得最佳的治疗是临床医生永恒的目标。

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